YEATS家族蛋白GAS41参与肿瘤发生的结构和作用机制研究

GAS41 protein (also known as YEATS4) is an important oncogene, which is highly expressed in various tumor cells such as glioma, lung cancer and bladder cancer. Recent studies have found that GAS41 is a novel epigenetic regulator that recognizes histone acetylation and recruits related histone acetyltransferase and chromatin remodeling complex to modulate gene expression. At present, the mechanism of how GAS41 promotes tumorigenesis as a histone modification reader is still unclear, which is mainly limited by the lack of complex structures of GAS41 and its substrates. This project aims to determine the crystal structures of GAS41 binding with different histone substrates and its interaction protein to provide molecular insight into the recognition specificity of GAS41. Furthermore, this project also proposes to study the GAS41-mediated changes in the three-dimensional chromosome structure. We expect our research would reveal the mechanism of action of GAS41 in tumorigenesis and provide scientific guidance for the treatment of related diseases and the development of GAS41 targeted drugs.

GAS41蛋白（也称YEATS4）是一种重要的原癌因子，在神经胶质瘤、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞中高表达。近期研究表明GAS41是一种新型的表观遗传调控因子，能够识别组蛋白乙酰化修饰，从而招募其所在的组蛋白乙酰转移酶和染色质重塑复合物，调控基因表达。目前，GAS41作为组蛋白修饰读体促进肿瘤发生的机制还不清楚，这主要受限于GAS41与其底物的复合物结构还相对匮乏。本项目计划以结构生物学为主要研究手段，结合生物化学、三维基因组学等技术，开展GAS41与不同组蛋白底物、互作蛋白复合物的结构和功能研究，揭示GAS41对底物特异性识别的分子机制。同时，该项目还计划对GAS41介导的染色质三维结构变化进行研究，以期从多层面阐明GAS41参与肿瘤发生、发展的作用机制，为相关疾病的治疗以及GAS41靶向药物的研发提供科学指导。

人源YEATS结构域蛋白GAS41在多种癌症细胞（肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤）中高表达，是一类重要的原癌因子。近期研究表明，GAS41蛋白N端的YEATS结构域能够识别组蛋白酰基化修饰，从而招募组蛋白乙酰转移酶和染色质重塑复合物，调控下游基因的表达。然而，GAS41是如何通过其YEATS结构域识别不同类型的组蛋白修饰底物，它的异常表达是否会造成染色质三维结构的变化，这些问题目前还不清楚。本项目通过结构生物学、生物化学、细胞生物学以及基因组学等多种技术手段，对GAS41识别不同组蛋白修饰底物及其参与肿瘤发生的分子机制进行深入研究。本项目从分子层面阐明了GAS41-YEATS识别H3K27ac和H3K14ac的结构差异，首次发现YEATS结构域可通过其保守芳香环口袋反向识别组蛋白修饰底物，拓展了人源YEATS家族蛋白识别组蛋白酰基化底物的结合模式。我们还发现GAS41的缺失对细胞内染色质三维结构及基因间的互作也会带来一定的影响，并且这些改变会随着体外代谢小分子的添加而被放大，这为GAS41参与肿瘤细胞代谢调控提供了新的研究思路。此外，我们依托本项目自主研发的蛋白-小分子互作虚拟筛选算法，为GAS41蛋白提供了众多小分子抑制剂，为后续相关疾病的治疗提供了潜在药物。