基于PI3K/AKT/β-catenin信号通路的二噁英(TCDD)诱导精子发生异常的作用及机制

Increasing incidence of fertility is becoming the common issue of the world, and more and more infertile families suffer from it. Environmental pollutant, 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-Dioxin (TCDD), has been confirmed to affect spermatogenesis by inducing oxidative stress, apoptosis, and abnormal spermatogenesis. Recent studies have pointed out the regulating effects of β-catenin on oxidative stress, which could mediate cell proliferation, apoptosis. However, the roles of β-catenin in male infertility and mechanism for inducing oxidativce stress in TCDD-induced reproductive are not clear.The preliminary study has shown that β-catenin could be suppressed by TCDD treatment,and the β-catenin agonist could inhibit the increase of hydrogen peroxide produced by TCDD. Based on our and other team's the previous results, we hypothesize that TCDD could influence β-catenin and the related pathway to induce oxidative stress, and finally result in sperm abnormality. To clarify the roles of β-catenin in TCDD-induced toxicity ,we will observe the changes of β-catenin and the mediators, PI3K and AKT, find out the regulatory effects of β-catenin on TCDD-induced oxidative stress, and investigate the regulatory mechanisms of PI3K/AKT/β-catenin on antioxidants expression. We believe it could provide the theoretical basis for the environmental toxicants-induced diseases.

男性不育的增加是全世界育龄夫妇面临的共同问题。已知二噁英(TCDD)，通过诱导氧化应激，引起精子发生异常, 是导致男性不育的重要因素。β-catenin 具有调节氧化应激的作用,但其在TCDD诱导的男性生殖系疾病中的作用机制尚不清楚。我们的前期工作发现，TCDD抑制β-catenin 的表达，且β-catenin 激动剂可降低TCDD 诱导的过氧化氢浓度，提示：TCDD 可能通过抑制β-catenin，降低抗氧化酶的表达，诱导氧化应激，导致精子发生异常。因此，我们将利用原代精原细胞和小鼠模型，研究TCDD 诱导的精子发生异常中β-catenin及其调节因子PI3K/AKT 的变化, 阐明β-catenin在TCDD 诱导的精子发生异常中对氧化应激的调节作用，揭示TCDD通过PI3K/AKT/β-catenin信号通路调控抗氧化酶的分子机制，为研究环境毒素所致的男性不育提供理论基础。

男性不育的增加是全世界育龄夫妇面临的共同问题。已知二噁英(TCDD)，通过诱导氧化应激，引起精子发生异常, 是导致男性不育的重要因素。β-catenin(β-连环蛋白) 具有调节氧化应激的作用,但其在TCDD诱导的男性生殖系疾病中的作用机制尚不清楚。我们利用小鼠模型和原代精原细胞，检测β-catenin在TCDD诱导的男性不育症中的作用。我们的研究发现， TCDD抑制β-catenin 的表达，且β-catenin 激动剂可降低TCDD 诱导的过氧化氢浓度，提高TCDD抑制的抗氧化酶（SOD， CAT， GPX）的合成。同时还发现，TCDD还可以抑制PI3K、AKT和TCF4的表达，然而β-catenin 激动剂可以有所逆转这种变化。得注意的是，TCDD处理的小鼠睾丸中p65的活性显著增加，而这种变化随着处理β-catenin的激动剂而降低。这提示，在TCDD影响PI3K/AKT/β-catenin 信号通路时，不仅仅影响经典途径（β-catenin/TCF4途径），还可与其他途径相互作用，其机制有待于进一步研究。我们在研究中还发现， β-catenin 的抑制剂（XAV939）对TCDD毒性作用没有显著的协同作用，只对p65活性有显著促进作用，其机制需继续探讨。