基于贝叶斯网络建立风险预测模型用于VEGF受体抑制剂心脏毒性评估

The use of molecularly targeted agents has markedly improved the treatment outcomes in cancer patients. However, the molecularly targeted agents such as VEGF receptor inhibitors bring both tremendous oncologic success and worrisome cardiovascular toxicities. As the inhibition of VEGF receptor affects not only the tumor tissue but also cardiovascular system, the cardiotoxicity of VEGF receptor inhibitor is inevitable. Therefore, it is extremely important to predict cardiotoxicity in patients with these molecularly targeted agents. Multimarker approach has been considered as a useful method for the prediction and early diagnosis of disease. The combination of multimarker approach and mathematical model might improve the accuracy of prediction and diagnosis. As a result, the present project proposes a bayesian network model to predict the cardiotoxicity of two VEGF receptor inhibitors, sunitinib and sorafinib. As heart failure is one of the main serious side effect of these two anti-cancer drugs, the bayesian network is developed based on the multiple biomarkers of heart failure. The present study proposes a new idea and strategy for prediction the cardiotoxicity of anticancer drugs and it is also a paradigm for other disease or toxicity prediction and evaluation.

随着分子靶向抗肿瘤药物的广泛使用，肿瘤病人的生存率以及生存期有了显著提高，但以VEGF受体抑制剂为代表的部分靶向抗肿瘤药物的心脏毒性也引起广泛的关注和重视。由于VEGF对于维持心血管系统的正常具有重要意义，特异性抑制其受体将不可避免地损伤心血管系统，甚至引起心力衰竭的发生。因此，在临床应用该类药物时需对其心脏毒性进行早期的预测评估，并予以及时的干预，从而达到控制其心脏毒性的目的。近年来兴起的多标记物法被认为是疾病预测的一种较好手段，而进一步将该方法与数学模型相结合有助于提高对疾病风险预测的准确性。本研究拟以VEGF受体抑制剂舒尼替尼和索拉非尼作为研究对象，基于多个常用于心力衰竭预测和诊断的生物标记物构建贝叶斯网络，用于建立预测上述药物心脏毒性的贝叶斯网络模型，希望通过本研究为药物心脏毒性的预测和早期诊断提供一种新的思路与方法，同时这一方法对于其他疾病或药物毒性的风险预测也具有一定借鉴意义。

心脏毒性是药物临床研究失败以及药物撤市的主要原因之一，也是限制抗肿瘤药物治疗成功的关键阻碍之一。了解药物的心脏毒性不仅有助于降低药物研发的失败率，同时也有助于提高临床病人的获益。在心脏毒性研究中我们关注的问题包括：在临床前药物筛选阶段如何判断候选化合物是否具有潜在的心脏毒性，不同人群对心脏毒性药物反应的区别以及如何能够降低药物的心脏毒性。基于上述问题，我们建立了不同的心脏毒性模型。（1）以多柔比星作为工具药，建立了多维度的生理药动学（PBPK）模型预测药物在心脏组织间液的药物浓度，并将其与体外实验结合直接预测药物的心脏毒性机制，这一模型的建立可进行药物体内外相关性研究，应用于药物的早期高通量筛选以及临床前药物毒性研究。（2）临床研究表明药物诱导的心脏毒性更多地发生在具有心血管疾病的病人。为此，我们采用定量系统药理学模型描述机体的心血管系统变化，并以多柔比星作为工具药建立药动学-药效学结合模型，关联建立的两个模型形成定量系统药理学-药动学-药效学模型定量描述机体心血管系统生理病理变化与药物心脏毒性之间的关系，用于预测药物在心血管疾病病人中的心脏毒性，这一模型具有临床个体化治疗的潜在应用价值。（3）为了探讨心脏毒性药物的治疗，我们以VEGF抑制剂舒尼替尼为例，采用毒性进程模型描述其诱导的高血压随给药量蓄积的变化，并建立药动学-药效学模型描述氨氯地平和马西替坦的心血管保护作用，最后将两者结合，采用模拟仿真的方法探讨氨氯地平和马西替坦降低舒尼替尼诱导的高血压药效，为心脏毒性药物的治疗策略优化提供了一种新的方法。本课题建立的上述三种心脏毒性预测模型能够就候选化合物筛选、个体化治疗以及治疗方案优化三个方面对药物的心脏毒性进行评价，为心脏毒性评价提供了新的思路与方法。通过上述研究，我们已发表国际会议论文2篇，中文核心期刊论文2篇，目前尚有3篇SCI论文处于投稿阶段。