大气细颗粒物PM2.5与MTHFR C677T基因多态性交互作用对血压的影响 及其DNA甲基化机制研究

Numerous studies have examined the relationship between exposure to ambient fine particulate matter (PM2.5) and blood pressure; however, the interactive effects of PM2.5 with genetic factors on blood pressure were not fully understood. Our previous studies found that the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism was associated an increased risk of hypertension. Considerable evidence has also documented that both MTHFR C677T polymorphism and PM2.5 exposure are associated with aberrant DNA methylation. Therefore, the aim of this project is to explore the mediating role of DNA methylaiton on the interactive effect of PM2.5 exposure and the MTHFR C677T polymorphism on blood pressure. A total of 54 healthy college students (3 types of genotype: CC, CT, and TT; 18 participants per genotype) will be recruited. The participants will be followed up for 8 times in winter and summer, undergoing standardized assessments in terms of PM2.5 exposure levels, its chemical constituents and sources, and the methylation levels of global DNA and hypertension related specific genes, etc. We propose to comprehensively 1) evaluate the interactive effect of PM2.5 exposure and MTHFR C677T polymorphism on blood pressure; 2) explore whether DNA methylation mediates the pro-hypertensive effect of the PM2.5-MTHFR interaction; and 3) examine the relationships of the variety in chemical constituents and sources of PM2.5 with blood pressure and DNA methylation. Findings from this study will provide theoretical evidence for developing strategies relating to air pollution control and cardiovascular health care.

大量研究已评估了大气细颗粒物（PM2.5）暴露与血压的关系，但其与遗传因素的交互效应对血压的影响尚不清楚。我们的前期研究发现5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因多态性可显著增加高血压患病风险，且另有证据表明该基因多态性和PM2.5均可导致DNA甲基化异常。因此本项目拟从DNA甲基化角度探讨PM2.5和C677T基因多态性交互作用影响血压的相关机制。筛选54名健康大学生（677CC、CT和TT基因型各18人）作为研究对象，在夏、冬季2个研究周期对人群PM2.5暴露浓度及其组分和来源进行8次追踪测量，同时收集血样，检测全基因组及高血压相关特定基因DNA甲基化等生物学效应指标。综合评价PM2.5和C677T基因多态性交互作用对血压的影响，DNA甲基化修饰可能的中介效应，以及不同PM2.5成分和来源的效应差异。研究将为大气污染防控和人群心血管健康保护提供理论依据。

以大气细颗粒物(PM2.5)为主的大气污染是全球面临的重大公共卫生问题，而我国大气污染已成为居民疾病负担的第4位危险因素。高血压是心脑血管疾病最主要的风险因素，且在全球以及我国的疾病负担危险因素中均名列首位。大量研究已评估了PM2.5暴露与血压的关系，但其与遗传因素的交互效应对血压的影响尚不清楚。我们的前期研究发现5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性可显著增加高血压患病风险，且另有证据表明该基因多态性和PM2.5均可导致DNA甲基化异常。因此本项目拟从DNA甲基化角度探讨PM2.5和C677T基因多态性交互作用影响血压的相关机制。我们筛选了88名健康大学生(677CC、CT和TT基因型的个体均有)作为研究对象，进行多次跟踪随访，同时收集血样，检测全基因组及高血压相关特定基因DNA甲基化等生物学效应指标。综合评价PM2.5和C677T基因多态性交互作用对血压的影响，DNA甲基化修饰可能的中介效应，以及不同PM2.5组分的效应差异。研究结果显示：(1)短期大气颗粒物暴露可导致血压水平升高，且这种效应可能主要由PM2.5内载的Cl-、OC、EC、和TC等组分所导致；(2)MTHFR C677T基因多态性对PM2.5及其组分和血压的关联不存在修饰效应，但与MTHFR C677T基因多态性密切相关的B族维生素叶酸和B12显著修饰该关联，即PM2.5及其组分致血压升高的效应在低B族维生素人群中更显著；(3)短期大气颗粒物暴露可显著降低高血压相关特异基因(如血管紧张素转换酶[ACE]和11-β-羟基类固醇脱氢酶-2基因[HSD11B2]基因)启动子区DNA甲基化水平，且主要由PM2.5内载的K、Rb、Ba、和W等组分所致；(4)中介效应分析显示大气颗粒物可能通过影响高血压相关特异基因DNA甲基化水平，进一步影响血压；(5)短期大气颗粒物暴露亦可导致DNA甲基化密切相关的同型半胱氨酸代谢指标、炎症因子、以及血脂紊乱指标的改变。这些研究结果将为我们深入了解大气颗粒物暴露导致心血管危害的作用机理提供新的科学依据。通过执行本项目，在国际核心期刊发表了论文15篇，协助培养博士研究生1人，硕士研究生2人，2名硕士研究生继续进行本项目相关研究。