从糖皮质激素受体相关p38MAPK信号通路探讨苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的抗炎机制

Cough variant asthma (CVA) is a vital cause of chronic cough, seriously affecting the patients’ life quality. At present, based on the “ Wind Cough” theory, raised by Chao Enxiang, Chinese medicine master, Suhuang Zhike capsules has been the only effective traditional Chinese medicine in treating CVA. From the preliminary results, Suhuang Zhike capsules has been proven, under adjusting inflammation cytokines, to inhibit airway inflammation and reduce AHR, in addition, to inhibit airway remodeling by regulating the steroids metabolism. However, there is still clinical issue that part of CVA patients with glucocorticoid treatment aren’t effective . Results has shown that, among the patients with glucocorticoid-resistant asthma, phosphorylation of p38MAPK-activated glucocorticoid receptor (GR) is an important cause of decreased glucocorticoid sensitivity. Therefore, in this study, through the methods of ELISA and RT-PCR, and intervention of Suhuang Zhike capsules, budesonide, and SB203508, the researchers compared the IL-4, IL-8, lung tissue GR, p38MAPK, MKP differently from CVA guinea pig model and BAIF smoky model to prove its ability to improve GR sensitivity, and to clarify its relationship with p38MAPK signaling pathway affecting GR phosphorylation. This study is expected to provide effective treatment for patients with glucocorticoid-resistant CVA and explore new methods for refractory asthma.

咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽的重要病因，严重影响患者的生存质量。目前唯一治疗CVA的中成药苏黄止咳胶囊是根据我科国医大师晁恩祥提出的“风咳”理论研发的，其临床疗效确切。本项目组前期研究发现苏黄止咳胶囊通过调控炎症、细胞因子，从而抑制气道炎症、降低气道高反应、抑制气道重构的作用与其调节类固醇代谢有关，而部分CVA患者对激素反应差是临床棘手难题。在激素抵抗型哮喘患者中，p38MAPK激活糖皮质激素受体（GR）的磷酸化是造成激素敏感性下降的重要原因。本项目拟采用ELISA、RT-PCR等法，通过苏黄止咳胶囊、布地奈德、SB203508干预，比较CVA豚鼠模型与烟熏模型中IL-4、IL-8，肺组织GR、p38MAPK、MKP-1等，以明确其能够改善GR敏感性，并阐明其与p38MAPK信号通路影响GR磷酸化相关。本研究有望为激素抵抗CVA患者提供有效治疗手段，为难治性哮喘治疗探索新方法。

项目背景：咳嗽变异性哮喘（CVA）是常见的呼吸系统疾病，是一种特殊类型的哮喘。糖皮质激素（GC）作为临床治疗CVA的主要药物之一，然而一部分CVA患者表现为对GC治疗反应差。临床上这种对激素疗效差的CVA患者更多与GR活性下降有关，而p38mapk信号通路是调控GR活性最重要的通路之一。临床研究表明苏黄联合GC治疗CVA可起到协同增效作用，先导研究发现苏黄治疗CVA主要与其调节类固醇代谢等有关。 主要研究内容：（1）明确OVA致敏联合烟熏能建立相似度跟高的CVA豚鼠模型并造成GR敏感性减低；（2）明确苏黄联合布地奈德治疗对CVA豚鼠具有协同增效作用；（3）阐明苏黄可以通过p38MAPK信号通路改善GR敏感性是上述联合疗法治疗CVA起到协同增效作用的内在机制。.重要结果及关键数据：苏黄联合布地奈德通过改善咳嗽症状、减缓气道高反应性、改善肺组织病理改变、抑制气道炎症对CVA豚鼠的治疗起到协同增效作用，且疗效均好于单独治疗组（苏黄治疗组、布地奈德治疗组）。相较于模型组，苏黄治疗组及苏黄联合布地奈德治疗组GR表达明显上升、p38MAPK/p-p38MAPK表达水平明显下降、MKP-1mRNA水平明显上升，这说明苏黄可能是通过抑制p38MAPK表达或活化磷酸化以增强GR活性，使得布地奈德更容易与GR结合从而更好的发挥其对CVA的治疗作用。另外，MKP-1是一种内源性的p38MAPK抑制剂， MKP-1可能是苏黄作用于p38MAPK信号通路的另一个靶点。.科学意义：（1）虽然临床上有苏黄联合吸入性糖皮质激素治疗CVA的应用，但证明其联合应用具有协同增效作用的高水平研究不多，本研究可以弥补此处的不足，为临床中西医药联用提供理论支持；（2）深入阐释苏黄联合吸入性激素治疗CVA的作用机理，为临床中西医协同治疗CVA 提供理论依据；（3）近期研究发现p38MAPK信号通路过度活化是导致患者糖皮质激素不敏感现象的最主要原因之一，而p38MAPK抑制剂由于其严重的肝肾损伤难以应用于临床。此前苏黄仅被用于治疗CVA或感染后咳嗽，本课题组证明苏黄抑制p38MAPK信号通路的过度活化、改善糖皮质激素敏感性，揭示了苏黄在临床治疗激素不敏感相关疾病的巨大潜力。