KCTD1介导朊蛋白与泛素连接酶E3相互作用的功能研究

Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) or prion diseases are an unusual group of fatal neurodegenerative disorders. The physiological function and the molecular mechanism of conversion, PrP aggregation and pathogenesis remains enigmatic, which is one of the important areas of life science front research. Our preliminary work through the yeast two-hybrid screened PrPC interaction with KCTD1 protein and confirmed their interaction. And we also tested the interaction of KCTD1 and E3.Based on the front experiments,the project attempts to study the function of the interaction PrP protein and E3 by KCTD1 mediation,and whether the function of the interaction was controlled by the ubiquitin pathway; We also expect to verify whether the PrP ubiquitin pathway by KCTD1 mediation will be blocked after the mutant or RNAi of KCTD1; whether prion protein will aggregate, and PrP aggregation will induce cell toxicity and animal pathogenic. This project may explore the physiological function of the interaction of prion protein and KCTD1, and reveal the mechanism of PrP toxicity and the pathobiology of spongiform encephalopathy. The completion of this project will also provide theoretical guidance for explore Alzheimer's, Parkinsons' disease and the pathogenic mechanism of the similar conformation diseases.

传染性海绵状脑病是由朊病毒蛋白引起的一类人和动物神经组织退化性疾病，迄今为止，朊蛋白的变构、聚集和致病机制都不十分清楚，因此其相关研究仍然是当今生命科学研究领域重要前沿之一。本课题组前期通过酵母双杂交筛选到PrPC互作蛋白KCTD1- - 一种潜在的adaptor，确证了它们的相互作用，并证实了该相互作用不具有细胞膜电生理功能；但免疫共沉淀结果显示KCTD1却与泛素连接酶E3相互作用。基于前期研究基础，本项目试图探索KCTD1介导朊蛋白与E3作用后，朊蛋白经泛素化途径所产生的功能；同时阐明突变或沉默KCTD1后，朊蛋白经KCTD1介导的泛素化途径受阻所产生的聚集,以及聚集所导致的细胞毒性和动物的致病性。本项目的完成将对探索朊蛋白的致病机制、朊蛋白与KCTD1作用的生物学功能，以及揭示海绵状脑病的发病机理具有重要意义，也将为探讨早老性痴呆、Parkinsons'病等类似构象病的诊疗提供理论依据。

传染性海绵状脑病是由朊病毒蛋白引起的一类人和动物神经组织退化性疾病， 迄今为止，朊蛋白的变构、聚集和致病机制都不十分清楚，因此其相关研究仍然是当今生命科学研究领域重要前沿之一。本课题组前期通过酵母双杂交筛选到PrPC 互作蛋白KCTD1-- 一种潜在的adaptor，确证了它们的相互作用，并证实了该相互作用不具有细胞膜电生理功能；但免疫共沉淀结果显示KCTD1 却与泛素连接酶E3 相互作用。基于前期研究基础，本项目试图探索KCTD1 介导朊蛋白与E3 作用后，朊蛋白经泛素化途径所产生的功能；同时阐明突变或沉默KCTD1 后，朊蛋白经KCTD1 介导的泛素化途径受阻所产生的聚集,以及聚集所导致的细胞毒性和动物的致病性。本项目的完成将对探索朊蛋白的致病机制、朊蛋白与KCTD1 作用的生物学功能，以及揭示海绵状脑病的发病机理具有重要意义，也将为探讨早老性痴呆、Parkinsons'病等类似构象病的诊疗提供理论依据。