蛋白激酶c-Abl在氧化应激诱导神经细胞凋亡中的信号转导

随着社会人类老龄化的日益加重，脑血管疾病和神经退行性疾病已逐渐成为影响人们健康的重要疾病之一，阐明该类疾病的分子神经生物学机制将会为临床相关疾病的诊治提供理论基础。本项目是在我们对c-Abl和MST1信号转导通路在氧化应激诱导神经细胞凋亡的系统研究基础上，拟利用分子神经生物学的技术和信号转导研究的手段，结合神经原代培养、动物模型和遗传操作手段以及临床退行性病变标本，研究c-Abl信号转导通路在氧化应激诱导的退行性神经细胞凋亡发生发展的分子信号转导机制，鉴定氧化应激诱导c-Abl激活后的下游基因和信号传导通路，并在动物模型上使用c-Abl特异性抑制剂和制备KD-c-Abl（Kinase dead）转基因动物，来探讨抑制c-Abl作为神经退行性疾病治疗靶点的可能性，旨在为临床神经退行性病变的诊治提供理论依据。

目前全球阿尔茨海默症患者约3000万人，帕金森氏症患者约600万人，脑卒中患者约3000万人，随着人类人口老龄化的加重，神经退行性疾病和脑血管病已成为影响人类健康的重要疾病，而该类疾病的分子神经生物学机制尚不清楚。本项目聚焦于非受体酪氨酸激酶c-Abl在氧化应激诱导的神经细胞凋亡的功能和机制，利用神经原代培养和凋亡模型、动物模型和遗传操作手段等，研究该分子及其下游通路在氧化应激诱导的神经细胞凋亡发生发展中的信号转导机制，从神经细胞本身和小胶质细胞炎症反应两个方面阐述该分子在退行性疾病中的作用。本项目鉴定了c-Abl的新的底物MST1、MAVS、p38等，并深入研究其作用于神经元或小胶质细胞的机理。本研究发现应用c-Abl特异性抑制剂STI571能够改善Rotenone和MPTP介导的神经细胞凋亡，为该类抑制剂在临床治疗帕金森等神经退行性病变提供理论和应用基础。