Sirt6在肺动脉高压发病机制中的作用研究

Pulmonary arterial hypertension(PAH) is characterized by a progressive increasepulmonary arterial resistance due to smooth muscle cell proliferation, resulting in chronic obstruction of small pulmonary arteries. Sirt6, a family member of SIRTs, plays an important role in chromosome stability, aging and metabolic functions. Our preliminary data showed: 1) hypoxia reduced Sirt6 expression in pulmonary artery smooth muscle cells(PASMCs); 2) knockdown Sirt6 promoted, whereas Sirt6 overexpression inhibited PASMCs proliferation; 3)smooth muscle cell specific Sirt6 knockout mice showed higher right ventricular pressure both in normoxia and chronic hypoxia. Therefore, we hypothesize that Sirt6 participates PAH pathological process through modulating smooth muscle cell proliferation. We plan to investigate the function and mechanism of Sirt6 in PASMCs proliferation through knockdown or overexpression of Sirt6. We will further demonstrate whether Sirt6 participates pathological processes of PAH by using smooth muscle cell specific Sirt6 knockout mice. This application will elucidate the function of Sirt6 in PAH, and establish Sirt6 as a therapeutic target of PAH.

肺动脉平滑肌细胞过度增殖，从而引起血管腔狭窄和血管阻力升高是肺动脉高压(PAH)重要的病理生理学基础。Sirt6是SIRTs家族中的一员，在维持染色体结构、衰老和能量代谢中有着重要的作用。我们的预实验发现：1)低氧降低肺动脉平滑肌细胞Sirt6表达水平；2)Knockdown Sirt6促进；而过表达Sirt6抑制平滑肌细胞增殖；3）平滑肌细胞特异敲除Sirt6小鼠右心室收缩压升高。据此我们提出假说：Sirt6通过调控肺动脉平滑肌细胞增殖，参与肺动脉高压的发病过程。我们计划在细胞模型上，通过knockdown或腺病毒过表达Sirt6，确定Sirt6在肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用，并阐明其信号通路。在整体动物模型上，利用平滑肌细胞特异敲除Sirt6的小鼠，研究Sirt6是否参与了肺动脉高压的发病过程。此研究将有助于揭示肺动脉高压的发病机制，为临床治疗肺动脉高压提供新的靶点。

肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension, PAH)是多种病因导致的，以肺动脉压力升高和肺血管阻力增加为特征的一组慢性疾病。研究发现，尽管PAH的病因各异，但肺动脉平滑肌细胞过度增殖，导致血管重塑、血管腔狭窄和血管阻力升高是其共同的病理生理学过程。Sirt6是SIRTs家族中的一员，在维持染色体结构、衰老和能量代谢中有着重要的作用。Sirt6还参与了细胞增殖的调控。我们的研究结果发现：1)低氧降低肺动脉平滑肌细胞Sirt6表达水平；2)Knockdown Sirt6促进；而过表达Sirt6抑制平滑肌细胞增殖。Sirt6调控平滑肌细胞增殖的机制是通过调控AKT的磷酸化。3)在体动物模型上，我们发现平滑肌细胞特异敲除Sirt6小鼠右心室收缩压升高。我们的研究有助于揭示肺动脉高压的发病机制，为临床治疗肺动脉高压提供新的靶点。