基于TGF-β信号转导网络的结直肠癌易感基因筛选与功能研究

TGF-β信号转导网络广泛参与细胞的生长、分化和凋亡等多个生物学过程，在结直肠癌的发生发展过程中起重要作用。我们首先采用多中心两阶段大规模的关联研究策略，对TGF-β信号转导网络关键基因的遗传变异与结直肠癌发生发展的关系进行全面分析，重点探讨基因-基因、基因-环境相互作用对疾病易感性的影响；同时对发现的与结直肠癌易感性相关的遗传变异进行生物学机制的深入探讨，尤其是位于非编码区域，具有潜在调控功能的和具有基因-基因交互作用的遗传变异的分子机制。本研究将进一步加深对TGF-β信号转导网络与结直肠癌病因之间关系的认识，具有一定的理论意义。所识别的与结直肠癌发病相关的遗传变异可作为遗传标记物用于高风险个体的筛查和肿瘤的预后监测。

本研究生物信息学和分子流行病学技术和方法，系统阐述TGFβ信号网络基因遗传变异在中国人群结直肠癌发生发展中的作用，重点探讨基因-基因、基因-环境相互作用对结直肠癌易感性的影响。本研究发现SMAD7 rs11874392, TGFβR1 rs10988706和rs6478972等遗传变异显著增加了结直肠癌的发病风险。同时发现，SMAD7 rs11874392, TGFβR1 rs10988706和rs6478972遗传变异与吸烟交互作用显著增加结直肠癌发病风险，此外，在TGF-β信号通路基因中，miRNA靶结合位点上的遗传变异ACVR1 rs12997也可能与结直肠癌发病风险相关。最后我们还发现TGFβR2 rs77727333低频遗传变异显著降低结直肠癌发病风险。本研究阐明TGFβ信号网络基因常见和低频遗传变异与中国人群结直肠癌遗传易感性的相关性，也揭示了基因-基因、基因-环境相互作用在结直肠癌发生中的重要作用。所发掘的遗传变异有可能作为标志物，用于高风险个体的筛查和肿瘤的检测、预后判断及有目标的预防。