寄生虫感染所致免疫微环境“驯化”调节性免疫细胞亚群的关键分子研究

As a typicl immune disease, many parasite infections, including schistosomiasis, have been considered as the results of immune response induced by varied secreting/excreting antigens, and the immunoreaction is developed and further improved by local immune microenvironment consisted of membrane molecules and distinct cytokines. Functionally polarized immunocytes may be "educated" via cognated cells interaction or by cytokines. These complex regulation and modulation can provide defence at the earlier phase, but may also negatively regulate the effective immunocytes and tend the infection to be chronic. Increasing studies have shown that regulatory subpopulations of immunocytes, such as Treg and Breg, have quitely different lineage and developmental pathway, and numerous cytokines also drive the ongoing process of negative regulation with different mechanisms in the individual disease models. Inflammatory microenvironment caused by chronic infection of parasites remains unclear. Using schistosome as an example, The current project aim to study the edcation of spleno microenvironment on the differentiation and expansion of Treg and Breg, the study of the role of cytokines and cell interaction would be highlighted, and phenotypes of Treg/Breg, activation-related transcription factors and signaling would be certainly involved.

以血吸虫病为代表的许多寄生虫病同时也是免疫性疾病，虫体的排泄分泌物会刺激宿主产生免疫应答。所有的免疫应答均在由细胞膜分子和胞外基质中多种可溶性因子构成的免疫微环境中进行，这个"微环境"通过细胞间相互作用或分泌性因子的作用"驯化"各个功能亚群，在早期为免疫应答提供良好条件，也在感染的进展期参与对免疫细胞的负调控使，感染趋向慢性化。众多研究结果均表明不同免疫微环境下调节性细胞亚群的发育都有各自的谱系和方式，细胞因子也以不同的机制影响调控的持续进程，寄生虫感染所致炎症微环境对疾病慢性化和免疫反应转归的综合影响还未见报道。本项目拟以日本血吸虫为对象，研究脾脏微环境对Treg和Breg的互作和细胞转归的影响，着重分析膜分子和分泌性因子对上述细胞成熟和扩增的影响，也将对细胞表型、活化相关的转录因子和信号途径进行深入的探讨。为全面深入理解器官微环境对 免疫调控细胞"驯化"的重要主要打下基础。

以血吸虫病为代表的许多寄生虫病同时也是免疫性疾病，虫体的排泄分泌物会刺激宿主产 生免疫应答。所有的免疫应答均在由细胞膜分子和胞外基质中多种可溶性因子构成的免疫微环境中进行，这个"微环境"通过细胞间相互作用或分泌性因子的作用"驯化"各个功能亚群，在早期为免疫应答提供良好条件，也在感染的进展期参与对免疫细胞的负调控使感染趋向慢性化。众多研究结果均表明在蠕虫感染时Breg细胞活性与免疫抑制有关。但目前对血吸虫病B细胞亚群分化及B细胞免疫调节il -10独立机制的认识还不够。我们的研究发现，在感染日本血吸虫8周和12周时，脾脏和腹腔B1a细胞以及MZB细胞的百分比下降。脾脏B细胞TGF-β的表达则在感染8周后增强，但在12周后又下降。此外，在感染8周和12周时，脾脏B细胞中PD-L1表达升高。细胞学研究发现，日本血吸虫可溶性卵抗原(SEA)可促进脾脏而非腹膜B细胞PD-L1和CD5的表达。SEA-stimulated脾和腹膜的B细胞表达il - 10和TGF-β，而SWA则不能。此外，感染小鼠脾脏B细胞在体外可以抑制Th1/Th2细胞的功能，在刺激Tfh重要转录因子Bcl6的表达方面有一定作用，阻断B细胞PD-L1后，Bcl6表达增强。IL-4和Bcl6表达也可以通过在感染后阻断PD-L1的体内表达而增加，但对血吸虫肝脏病理变化影响较小。我们的研究结果为日本血吸虫感染调节性细胞调节亚群的分化提供了大量证据，它们具有以各种方式影响T细胞反应的能力。本研究有助于更好地了解血吸虫病期间调节性b细胞亚群的表型及其功能调控，为发现新的防控靶点提供线索。