弥漫性大B细胞淋巴瘤恶性免疫表型BCL6+MUM1+发生机理及临床病理特征的研究

弥漫性大B细胞淋巴瘤是异质性的疾病体，其中25-50%的病例同时表达BCL6与MUM1这一恶性免疫表型，但它的发生机制不明。最近利用细胞系的研究表明MUM1/IRF4可以抑制BCL6的表达，如果BCL6基因发生易位或突变，则可破坏MUM1/IRF4在BCL6上的结合位点,从而不能抑制BCL6的表达，即出现BCL6+MUM1+。然而在淋巴瘤病例中业已存在的BCL6+MUM1+表型是否一定由于BCL6基因异常引起尚未得到证实。我们拟采用FISH及PCR联合测序的方法检测这类淋巴瘤中BCL6基因是否有异常，用CHIP等方法检测下调BCL6表达的NF-κB信号通路是否受阻来研究这一表型的产生机制，并进一步研究这类淋巴瘤是否具有相似的病理临床特征。该研究将可能阐明淋巴瘤恶性免疫表型BCL6+MUM1+的产生机制，并可能为弥漫性大B细胞淋巴瘤提供第一个免疫遗传学亚型，并为其治疗提供潜在靶点。

课题的主要研究目的是研究BCL6+MUM1+的弥漫性大B细胞淋巴瘤这种恶性表型的产生原因。完成了课题的第一部分 BCL6基因5’端非编码区突变检测，BCL6基因易位检测。后面的研究内容有所修改,共完成生发中心型弥漫性大B细胞淋巴瘤遗传学变异的分析；浆母细胞淋巴瘤病理临床分析和JAK3基因在T/NK细胞淋巴瘤中突变的分析等研究。.（1）.用免疫组化的方法对160例DLBCL进行了Hans分型。通过检测Non-GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤的BCL6基因异位，发现16例存在BCL6易位，BCL6表达阳性率为50%；23例没有异位，BCL6表达阳性率为56%，说明BCL6易位可能不是Non-GCB型DLBCL中引起BCL6蛋白表达的原因。通过测序的方法检测了32例Non-GCB DLBCL的突变，突变率为87.5%，BCL6的表达率约为40%，有4例没有检测到突变，这4例未发生更突变的DLBCL均无BCL6蛋白的表达，说明在Non-GCB DLBCL中突变可能在导致BCL6的表达中起到重要作用。由于存在BCL6发生突变，但BCL6不表达的情况，说明导致BCL6表达的原因除了遗传学方面的原因外还有其它机制存在。.（2）.我们对GCB型DLBCL的不同免疫表型和遗传学异常的关系也进行了研究，GCB型大致可分为BCL6+only,CD10+only,BCL6+CD10+三组免疫表型。其比较基因组杂交微阵列遗传学异常各有特点，都具有较高频率的重现性遗传学异常，然而它们都具有相同的7号染色体的获得和16q的缺失。结论：生发中心型DLBCL具有的三种免疫表型亚类，它们各具有不同的遗传学变异特点并分享相似的遗传学变异特点，说明尽管起源于生发中心B细胞，但它们的发病机理可能并不相同。.（3）.浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma，PBL)是DLBCL的一种罕见亚型，在临床上非常罕见，预后不良，国外的研究认为其与HIV和EBV感染有关。在我国对PBL的研究还比较少，缺乏对PBL系列病例的共性研究。我们对10例PBL病例运用HE染色，免疫组化，EBER杂交，基因重排和FISH检测等技术，进行了病理临床特征研究，发现我国的浆母细胞淋巴瘤病理形态、免疫表型及临床特点与国外相似，但很少发生EB病毒的感染，且不常发生于免疫抑制的病人。说明我国PBL的发病机制可能不同于西方