基于叶酸及叶酸拮抗剂的高性能小分子磁共振造影剂的设计合成及其肿瘤诊疗应用研究

The increasing annual incidences of tumors pose a serious challenge for magnetic resonance imaging (MRI). To improve both targetability and sensitivity of MRI to meet the needs of accurate clinical diagnosis, this project is aimed to design and synthesize high-performance folate-based contrast agents for high-sensitivity targeting MRI of tumors that overexpress folate receptors (FR) by conjugating folic acid with small molecular contrast agents. On the basis of these contrast agents, a new type of contrast agents with both diagnostic and therapeutic functions, folate-antagonist-based contrast agents, will be developed for simultaneous monitoring, prognosis, and treatment of tumors that overexpress FR. The high-performance targeting contrast agents developed by this project will provide solutions for early and accurate diagnosis, real-time monitoring, and active treatment of tumors.

逐年上升的肿瘤发病率向磁共振成像技术提出了严峻挑战。为了提高磁共振成像的灵敏度和靶向性以应对临床精确诊断的需求，本项目拟将叶酸靶向基团与小分子造影剂结合起来，设计合成高性能的叶酸靶向造影剂探针，用于对叶酸受体高表达的肿瘤进行高灵敏靶向磁共振成像。在此基础上，发展多种基于叶酸拮抗剂的兼具诊疗功能的小分子造影剂探针，以期对叶酸受体高表达的肿瘤同时实现成像监测、预后分析和有效治疗。本项目所发展的高性能小分子造影剂有望为肿瘤的早期精确诊断、实时监测与积极治疗提供有效方案。

磁共振成像是一种在生物医学研究及临床上广泛使用的非介入成像技术，具有分辨率高、穿透力强等优点，在活体成像方面具有显著优势。然而目前严峻的癌症发病形势和生理病理研究对于特征分子的成像需求都对磁共振成像的分辨率和灵敏度提出了更高要求。发展高效磁共振成像探针是在当前成像技术条件下提升磁共振成像能力的重要手段。针对当前对于高效磁共振成像探针的强烈需求，我们对磁共振成像探针的构效关系进行了研究，并对具有树枝状大分子新颖结构的磁共振成像探针开展探索，在此基础上设计合成了多种高性能的新型磁共振成像探针。针对生物体系对于活性分子的成像需求，我们发展了多种智能响应的磁共振成像探针用于相关特征分子的追踪。而针对生物成像对于安全性的要求，我们构建了多种具有高生物相容性的基于血清蛋白的磁共振成像探针。此外，我们设计合成了多种针对恶性肿瘤的多功能靶向诊疗试剂，用于相关癌症的诊断监测与有效治疗。我们所发展的这些新型磁共振成像探针在生物医学的生理病理研究以及相关疾病的临床诊断与治疗中具有良好的应用前景，也对发展新型的磁共振成像探针用于生物医学研究和临床使用提供了重要参考。