TRPS1在乳腺癌发生发展中的作用及其机制研究

Breast cancer is the leading cause of the death in women. TRPS1, an atypical GATA protein, regulates gene expression via transcriptional repression, while the underline mechanism is still waiting to be illustrated. Although TRPS1 was implicated to play important roles in breast cancer, the exact roles and related mechanisms are poorly understood. We have reported that TRPS1 modulates cell proliferation and is involved in cell cycle control in breast cancer cells. In addition, we found that TRPS1 played an important role in controlling the histone acetylation via modulating the activity of Histone Deacetykases (HDAC). In this proposal, we will further investigate how TRPS1 modulates the activity of HDACs to regulate breast trumorigenesis and breast cancer development. We intend to uncover the functions of TRPS1 in breast cancer to improve the understanding of molecular mechanism in breast tumorigenesis and breast cancer development.

乳腺癌是女性最常见的癌症类型。TRPS1是一个非典型的GATA因子，在发育过程中主要通过转录抑制下游基因的表达发挥其重要功能，然而具体机制尚未完全解析。虽然已有研究表明TRPS1与乳腺癌相关，但TRPS1在乳腺癌发生发展中的作用及其机制到目前为止还所知甚少。我们前期研究工作揭示了TRPS1既可以通过抑制EMT来达到抑癌的效果，又可以通过促进细胞的增殖与周期等起到致癌的效果。我们前期的工作同时显示TRPS1参与调控去酰化酶活性以及相应的下游的组蛋白H4上的第16位赖氨酸(H4K16)的乙酰化修饰，直接或间接调控与增殖和周期相关基因的表达，从而调控癌细胞的增殖与癌症的发生发展。本项目将在前期工作的基础上综合使用生物信息学、生化与分子生物学和细胞生物学等方法，涉及转录组学、蛋白组学和表观遗传学等方面，进一步深入研究TRPS1如何调控去酰化酶活性从而在乳腺癌发生发展中发挥作用，有重要意义。

乳腺癌是女性最高发的癌症类型，2018年癌症统计数据显示全球乳腺癌新增病人超过200万，占所有新增癌症的11.6%，严重危害女性健康。由于乳腺癌发生发展和复发耐药分子机制的异质性和复杂性，导致乳腺癌仍然是威胁女性健康导致妇女死亡的主要因素。深入阐明乳腺癌发生发展的分子机制，是进一步推进乳腺癌临床治疗的重要前提。乳腺癌病理过程是一个复杂、多因素和多阶段的过程，乳腺癌驱动基因导致信号转录调控网络异常是驱动乳腺癌发生发展的基础。在上一个国家自然科学基金面上项目“乳腺癌新致癌基因和新致癌通路的发掘和鉴定”的研究过程中，我们利用睡美人转座子系统构建乳腺肿瘤小鼠模型以及人乳腺癌细胞系和临床样本，通过高通量测序和生物信息学分析，筛选挖掘筛选获得非典型GATA转录因子家族成员Transcriptional repressor GATA binding 1（TRPS1）是睡美人转座子系统筛选获得的5个最高频突变基因之一，为潜在的乳腺癌驱动基因。本项目“TRPS1在乳腺癌发生发展中的作用及其机制研究”对TRPS1驱动乳腺癌发生发展分子机制展开深入研究，研究发现： 1）TRPS1在乳腺癌特别是管腔型乳腺癌中高表达；2）TRPS1促进肿瘤生长，却抑制肿瘤发生和肿瘤转移，具有抑癌和致癌的功能两面性；3）TRPS1作为骨架蛋白驱动形成TRPS1-USP4-HDAC2复合体，从而诱发USP4介导的HDAC2去泛素化稳定HDAC2，促进HDAC2介导的H4K16ac去乙酰化，进而抑制AES、CASP7和PERP等抑增殖基因的表达， 从而促进乳腺肿瘤生长；4)发现TRPS1作为GATA转录抑制因子直接靶向SOX2启动子区的GATA元件，从而抑制调控肿瘤干细胞功能关键基因SOX2的表达，进而抑制乳腺肿瘤干细胞功能；5) 发现TRPS1通过招募NuRD复合物，形成精准靶向关闭TP63增强子从而抑制TP63表达，导致△NP63表达下调，进而抑制乳腺肿瘤细胞的侵袭转移。以上研究成果，揭示了TRPS1在乳腺癌中作用和分子机制，进一步阐明乳腺癌发生发展的分子机制, 并为后续的研究奠定了基础，有重要的科学价值。已发表8篇基金号标注的通讯作者SCI论文，其中4篇SCI论文为第一标注。培养博士毕业生五名，硕士毕业生两名。