人IL28B基因多态性与HBV自发清除及干扰素治疗应答的相关性

关于乙型肝炎病毒（HBV）慢性化以及治疗应答个体差异的机制尚未完全明确。我们从宿主遗传易感性角度，借助国际最新关于慢性丙型肝炎宿主基因多态性的研究结果的启示，研究发现，IL28B单核苷酸多态性（SNP）rs12979860的基因型C/C的病人病毒载量低与ALT水平低，与T/T或C/T基因型患者相比，差异显著，说明C等位基因及CC基因型对于控制HBV复制是有益的因素。本项目拟在前期工作的基础上，阐明IL28B的基因多态性导致内源性IL28 表达水平的差异，而这种差异是HBV自发清除和治疗应答的个体化差异的原因。除分析上述位点变异带来的差别外，还将分析IL28基因上另外三个位点与HBV自发清除及干扰素治疗应答相关性。本研究的实施与完成将在基因组学和免疫学相关的水平上进一步理解HBV感染慢性化机制和治疗应答的差异，并根据上述变化的特点，预测疗效，调整治疗方案。

HBV感染的临床结局可能与人类基因组的遗传变异相关。.　　在我们的实验中对IL-28B三个SNP位点进行研究 (rs12979860、rs12980275 、rs8099917)。IL28B 位点的变异与中国人群HBV感染病毒复制和肝脏炎症相关。rs12979860为IL-28B上游3kb的位点，已经报道其与HCV抗病毒的应答强相关 (差别大于2倍) 。在这里我们说明了等位基因C和基因型CC与低HBV病毒载量相关。与之前报道的在非洲和欧洲祖先等位基因C在病毒清除组比病毒持续感染组多见结果一致，提示等位基因C可能有利于抑制HBV复制。在我们的结果中也可以看出在中国HBV感染人群中均含有高的C等位基因频率 (慢性HBV感染者93.3%; 自限感染者93.8%; 健康者94.1%)。而且研究报道高C等位基因频率也出现在东亚和大洋洲人群中。这些人群高C等位基因频率可能通过IFN途径控制HBV或HCV复制，需要进一步验证。此外，也报道IL-28B位点rs8099917 变异与HCV感染患者疾病进展以及不同抗病毒应答相关。.　　慢性HBV感染者高低ALT水平以及高低HBV DNA水平等位基因和基因型频率存在差别。而按照AST、HBeAg以及病程分组无差别，提示等位基因C和基因型CC可能抑制HBV DNA复制以及减轻肝脏炎症。IL-28B可能通过直接或间接的机制调节免疫应答。.　　应用ELISA 法检测血清IL-28B水平。不同基因型血清IL-28B水平不同，具有保护作用的等位基因和基因型产生IL-28B水平高，提示基因变异对IL-28B蛋白表达有影响，而慢性HBV感染组IL-28B表达水平比自限组和健康组低，提示不像自限感染者那样，慢性HBV感染者不能产生足够的抗病毒细胞因子清除HBV病毒本身。IL-28B可能作为一种抗病毒蛋白起作用并且可能均有清除HBV的治疗作用。.　　我们的研究证明IL28B 三个位点(rs12979860、rs12980275、rs8099917) 的基因型和等位基因频率与ALT及HBV DNA水平相关。而且血清IL-28B水平与位点的基因型、感染状态密切相关。考虑到单药治疗可能存在病毒耐药、应答率低、副作用大等特点，联合针对IL-28B遗传变异可能在慢性病毒性肝炎中具有治疗价值。