Bmal1基因对结肠癌细胞生长的作用及机制研究

Bmal1基因是哺乳动物生物钟的核心元件。资料表明Bmal1基因与肿瘤密切相关，但它对肿瘤生长的影响及其机制尚不明确。我们首次发现小鼠结肠癌C26细胞中Bmal1表达较原代小鼠肠上皮细胞明显下调。C26细胞沉默Bmal1后：在体外及体内细胞的生长均明显加快，细胞中p53、p21表达下调；由抗癌药物顺铂诱导的细胞DNA损伤明显减少，由依托泊苷诱导的细胞凋亡明显降低。提示Bmal1与肿瘤生长密切相关，并且很可能作为抑癌基因影响肿瘤的发生发展。究竟Bmal1对人结肠癌细胞生长的影响如何？作用机制是什么？本课题拟采用Bmal1基因过表达的方法，探讨Bmal1对人结肠癌细胞生长的影响；研究其通过ATM/ATR通路调控细胞凋亡、细胞周期、DNA损伤的机制；及其与结肠癌的化疗疗效和肿瘤预后的关系。以此阐明Bmal1基因对维持机体稳定，抑制肿瘤生长的作用；为Bmal1基因作为肿瘤治疗新靶点提供理论基础。

Bmal1基因是哺乳动物生物钟的核心元件。资料表明Bmal1基因与肿瘤密切相关，但它对肿瘤生长的影响及其机制尚不明确。我们首次发现小鼠结肠癌C26细胞中Bmal1表达较原代小鼠肠上皮细胞明显下调。C26细胞沉默Bmal1后：在体外及体内细胞的生长均明显加快，细胞中p53、p21表达下调；由抗癌药物顺铂诱导的细胞DNA损伤明显减少，由依托泊苷诱导的细胞凋亡明显降低。提示Bmal1与肿瘤生长密切相关，并且很可能作为抑癌基因影响肿瘤的发生发展。.本课题在前期研究的基础上，深入探讨了Bmal1对人结肠癌细胞生长的影响，研究其通过ATM/ATR通路调控细胞凋亡、细胞周期、DNA损伤的机制；及其与结肠癌的化疗疗效和肿瘤预后的关系。我们发现，Bmal1可以抑制结直肠癌细胞的生长；在体内及体外，Bmal1过表达能增加结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。而且，Bmal1蛋白的表达与接受奥沙利铂一线化疗的晚期结直肠癌患者的预后密切相关。并且，Bmal1调控细胞G2/M期阻滞的机制是通过激活ATM信号通路实现的。上述发现证明Bmal1过表达可以增加细胞对奥沙利铂的敏感性，因此，Bmal1基因可能成为肿瘤治疗的新靶点。