靶向CD147干预乳腺癌骨破坏和骨癌痛双重作用机制和治疗策略的研究

骨破坏和骨癌痛是乳腺癌骨转移后的首要并发症，严重影响患者的生存质量，故探讨骨破坏和骨癌痛的病理机制和靶向治疗就尤为重要。以往研究证实酸化的、富含细胞因子的肿瘤微环境是引发肿瘤骨破坏和疼痛的关键要素。我们新近研究发现，在体外培养的乳腺癌细胞， CD147诱导氢离子外排、促进分泌集落刺激因子和Ⅰ型类胰岛素生长因子；在局部骨转移模型中，干涉CD147基因在乳腺癌细胞的表达，减轻了荷瘤动物骨破坏和疼痛程度。由此我们推测，CD147可能通过调控肿瘤微环境引发乳腺癌骨破坏和骨癌痛，该分子可能是治疗这两大并发症的潜在靶点。本课题将采用多学科交叉方法，系统、深入探讨CD147引发骨破坏和骨癌痛的分子机制，并利用慢病毒包装的shRNA干涉载体对荷瘤大鼠进行基因干预治疗，探讨靶向CD147治疗阻抑骨破坏、减轻骨癌痛的潜能，为乳腺癌单靶点多效治疗提供重要的参考策略。

本项目的研究结果表明，CD147分子在肿瘤进展中扮演重要的角色，它不但参与调控肿瘤的生长、血管生成和转移，并且加剧肿瘤转移后的骨破坏和癌痛。它主要通过外分泌机制调节多种细胞因子的表达进而影响肿瘤的外环境而发挥作用。通过干扰RNA敲低CD147的表达水平不但能有效抑制肿瘤的生长和转移，而且能减轻肿瘤细胞对骨的破坏，缓解癌痛。由此可见，针对CD147的靶向治疗肿瘤具有很好的多重治疗效应，这将可能成为一个很好的治疗靶点。.此外，在本项目的研究过程中，我们的结果再次印证了骨破坏在加剧和维持癌痛中具有关键性的作用，同时我们发现了一种新的不依赖于骨破坏的癌痛机制。在有严重的骨破坏存在的情况下，大鼠伴随着对机械刺激反应的严重超敏现象；在无骨破坏的情况下，这种超敏反应会逐渐减轻，甚至有个别动物会恢复至接近正常反应水平，此时，核瘤动物骨髓腔的破骨细胞激活的同时伴随着成骨细胞的大量激活。这种现象再次证实了以前研究得出的结论，即抑制肿瘤诱导的骨破坏能有效缓解癌痛，骨保护是治疗癌痛的有效手段之一。