IL-17在肺鼠疫中的免疫效应及其机制研究

Pneumonic plague is a rapidly progressing and often-fatal disease. According to animal model research progresses in pneumonic plague, our previous studies show that there is significantly increased IL-17 other than proinflammatory cytokines IL-10 and IL-6 et al. in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of infected mice. Furthermore, there are increased inflammatory macrophages, neutrophils, and T cells infiltrated in local lung from BALF. Importantly, the death ratio could be increased in IL-17 knockout mice postinfection by plague. All these indicate IL-17 plays an immune protective effect against pneumonic plague. This study should further clarify the basic immune protective effects of IL-17 for pneumonic plague and immune modulatory regularities and primary molecular mechanisms. This study should firstly clarify the immune regulatory effects of IL-17 in pneumonic plague. Meanwhile, it should contribute to basic immunological theories about IL-17 and immune effects with an infected model.

肺鼠疫具有高度传染性，通常致命。基于肺鼠疫实验动物模型的研究进展，前期工作发现感染小鼠的肺泡灌洗液和肺组织中除IL-10和IL-6等促炎性因子分泌增高外，IL-17水平也明显增高。在肺泡灌洗液中浸润的炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞等）明显增多。IL-17A基因敲除小鼠实验显示，小鼠对肺鼠疫易感性增强。这提示IL-17在免疫细胞介导的肺鼠疫保护性防御效应中有重要调控作用。本课题将在深入探讨肺鼠疫感染中IL-17的免疫保护作用基础上，进一步研究其免疫细胞调控规律，并试图初步阐明其分子机制。该研究将首次阐明IL-17在肺鼠疫感染中调控效应。同时，该研究也将利用感染模型有助于深入探究IL-17介导的免疫细胞调控反应规律。

鼠疫是由鼠疫耶尔森氏菌感染引起的烈性传染病，在世界范围内引起三次大流行。鼠疫主要包括腺鼠疫、肺鼠疫及败血症鼠疫。其中，肺鼠疫发病急，病情进展快，死亡率高，肺鼠疫可通过呼吸道传播，易引发大范围流行。因此，深入探讨鼠疫菌的致病机制及宿主防御机制，成为鼠疫菌防控的重要研究内容。我们前期研究发现，在小鼠肺鼠疫感染早期，肺泡灌洗液及肺组织中，某些促炎因子明显升高，其中IL-17A呈现了显著增高。同时，炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）也明显增多。本研究中，我们采用IL-17A基因敲除小鼠，首先比较了野生小鼠和基因敲除小鼠在感染肺鼠疫后，相关指标的变化。基因敲除小鼠生存率明显降低，感染早期肺脏及肝脏内细菌数目显著增加，肺部病理损伤加重。表明IL-17A在抗肺鼠疫感染中发挥重要作用。进而通过构建小鼠嵌合体模型证实髓系来源的细胞在这一过程种发挥作用，细胞内染色证实，肺部的中性粒细胞是分泌IL-17A的主要细胞。体外实验发现，IL-17A可以协同IFNγ促进巨噬细胞的亚型转换。接下来，通过巨噬细胞剔除后再转入的试验证实，巨噬细胞在IL-17A介导的抗肺鼠疫感染中发挥作用。转入了M1型巨噬细胞的IL-17A基因缺失小鼠，感染肺鼠疫后其肺部细菌数目明显少于对照组。这表明，IL-17A正是通过巨噬细胞发挥其保护作用。本研究深入探讨了细胞因子IL-17A在肺鼠疫感染中的作用，及其可能的作用机制，为鼠疫菌致病机制及防控研究提出了新的思路。