环境中碳纳米管生物毒性的分子机制与调控研究

基于大量前期研究，本课题（1）将深入解析环境中存在的碳纳米管（CNT）对骨形态生成蛋白（BMP），转化生成因子（TGF-β），以及BMP受体等信号传导通路的影响，对Id1蛋白的抑制及分子作用机制；（2）运用创新型组合化学表面修饰的CNT化合物库来探索其对以上信号传导通路和Id1蛋白表达的调控，阐明CNT表面化学结构与生物活性的关联。本项目通过上述研究，将全面深入揭示CNT表面化学结构与毒性的构效关系，预测和预防CNT的细胞毒性，为设计具有生物兼容性的新型纳米材料奠定基础。

基于大量前期研究，本课题（1）将深入解析环境中存在的多壁碳纳米管（MWCNT）对骨形态生成蛋白（BMP）、转化生成因子（TGF-β）、以及BMP受体等信号传导通路的影响，对Id1蛋白的抑制及分子作用机制；（2）运用创新型组合化学表面修饰的f-MWCNT化合物库来探索其对以上信号传导通路和Id1蛋白表达的调控，阐明f-MWCNT表面化学结构与生物活性的关联。本项目通过上述研究，将全面深入揭示f-MWCNT表面化学结构与毒性的构效关系，预测和预防f-MWCNT的细胞毒性，为设计具有生物兼容性的新型纳米材料奠定基础。. 在项目三年的实施中，发现了功能化多壁碳纳米管（f-MWCNT）与骨形态生成蛋白（BMP）受体的结合，对BMP信号传导通路的影响及对Id1蛋白的抑制及分子作用机制；发现了f-MWCNT组合化学表面修饰对BMP信号下游通路和细胞分化的影响；认清了f-MWCNT调节细胞周期和细胞凋亡的分子机制研究；发现了表面不同化学修饰的f-MWCNT库诱发的细胞免疫毒性和自噬（Autophage）；启动了基于f-MWCNT的表面化学结构与生物效应量化关系（QNAR）模型的建立，并取得了初步成果。. 研究首次发现f-MWCNT直接与BMPR2（BMP receptor 2）结合，干扰BMP信号途径，进一步的研究证明f-MWCNT通过调节basic Helix-loop-Helix （bHLH）转录因子增强细胞分化。另外，基于对f-MWCNT促进间充质干细胞分化的分子机制的深入了解，我们使用f-MWCNT组合库手段，深入研究了f-MWCNT的不同表面化学修饰能否改变f-MWCNT与细胞表面2型BMP膜受体的相互作用强度，从而调节细胞内的BMP信号传导活性，达到调节干细胞分化的目的。同时研究证明了采用f-MWCNT组合库手段，可以调节干细胞分化水平、抑制细胞周期和凋亡以及调控细胞免疫毒性和细胞自噬的能力与分子机制。