ILC2s借助NMU-NMUR1信号通路参与鼻过敏的神经免疫机制

Neuro-immune mechanism is an important scientific issue in the field of allergic rhinitis（AR）. Previous study funded by NSFC (81271059) showed that neuropeptide substance P might induce mast cell (MC) degranulation by activating the corresponding receptor NK1-R, indicating that neurogenic factors were involved in specific immunity. Recent studies found that group 2 innate lymphoid cells （ILC2s） took part in MC degranulation by releasing Th2 like cytokines. If such a mechanism could be confirmed then the up-stream regulation strategy of MC degranulation will consistantly change. However, it is not clear whether ILC2s was regulated through neuronal participation. Based on our previous studies and literature report, it is hypothesized that the pro-inflammatory cytokines secreted by nasal mucosa during AR induce ILC2s to express a key receptor NMUR1. ILC2s is activated by the binding of neuromedin U (NMU) released from nerve endings to its receptor NMUR1, therefore inducing the release of Th2-like cytokines from ILC2s. The measurement of NMU and related pro-inflammatory cytokines in nasal mucosa in AR will be determined in AR mice model. Thereafter the effect of these cytokines and NMU on ILC2s will be evaluated in Nmur1 gene knock-out mice with wild-type mice as controls. The direct regulation of ILC2s by neuropeptide is such an important mechanism in the development of AR that its clarification will certainly shed new light on the prevention and control strategies of the disease.

神经免疫机制是变应性鼻炎（AR）领域的重要科学问题。我们前一个课题（81271059）研究发现神经肽P物质通过激活对应受体NK1-R诱导肥大细胞（MC）脱颗粒，提示神经源性因素参与特异性免疫。最新研究提示2型固有淋巴细胞（ILC2s）通过释放Th2样细胞因子参与MC脱颗粒，如此，MC脱颗粒的上游调控机制研究将发生重大调整。但是ILC2s是否受神经调控目前尚不清楚。基于我们之前的研究和文献报道，设想AR时鼻黏膜促炎性细胞因子诱导ILC2s表达一种关键受体NMUR1；ILC2s借助神经末梢释放的神经肽─神经介素U（NMU）与NMUR1结合得以激活，进而诱发2型免疫反应。拟在AR小鼠模型，采用Nmur1基因敲除小鼠与野生型小鼠对照，测定鼻黏膜NMU水平和相关促炎性细胞因子及其对ILC2s表达NMUR1的作用。神经肽直接调控ILC2s是AR发病的重要机制，如能阐明将对疾病防控策略产生重要影响。

变应性鼻炎（AR）的发病机制未完全清楚，目前尚不能通过有效的方法或途径彻底根治。AR发病受多种因素影响，包括免疫细胞、炎症介质和神经肽等。我们课题组研究成果及以往的文献报道均发现神经调控在AR发病中发挥重要的作用，然其具体机制尚不清楚。2型固有淋巴细胞（ILC2s）是气道屏障表面免疫应答的关键调节细胞，在哮喘研究中已被证实神经介素U（NMU）是ILC2s活化的必需品。然而，AR时ILC2s和NMU之间的神经免疫调节关系及具体机制目前尚不清楚。本课题组通过AR动物模型、AR患者样本等作为实验对象，探索AR时ILC2s和NMU之间的神经免疫调节关系及具体机制。研究结果：（1）我们通过Web of Science (WoS)数据库检索了以“neuromedin U”为主题的论文，结果发现截至2021年12月与NMU相关的论文共338篇，分别来自41个国家438个组织的1661位作者。与NMU相关的关键词主要分为六大类：中枢神经系统、内稳态、能量代谢、癌症、免疫炎症和食物摄入，每个系统相关的关键词既不同又相互关联。（2）AR患者外周循环ILC2s的比例显著高于健康对照组（HC）组，且具有明显的统计学意义，并与视觉模拟评分（VAS）呈正相关。外源性NMU刺激外周血单核细胞（PBMCs）或纯化后ILC2s产生更多的2型炎症因子IL-5和IL-13，当ERK通路受到抑制后，NMU促进ILC2s激活和增殖的功能明显受到限制。（3）借助R语言分析GSE46171基因芯片，筛选AR患者和健康对照组间差异基因，定位目的基因NMU。我们从基因和蛋白水平均发现AR患者鼻黏膜NMU、NMUR1表达均明显升高，并与ILC2s成正相关关系。AR小鼠模型发现NMU能够显著激活ILC2s并加重小鼠鼻腔局部炎症，该作用能够被ERK抑制剂阻断。研究表明：（1）NMU具有多功能性，未来将在代谢、肥胖、炎症、癌症等方面发挥巨大的潜力；（2）NMU能有效激活AR患者外周循环中ILC2s，该作用受ERK通路调控；（3）鼻过敏时鼻腔局部神经肽NMU释放，其通过ERK通路活化ILC2s，促使炎症因子释放，从而加重鼻腔局部症状。本研究为AR由单一的免疫机制到神经-免疫机制的多元化因素的探索奠定基础，为AR的防治提供一种新的策略。