基于内源性甲醛升高诱导的猕猴AD模型

Formaldehyde (FA) is an endogenous metabolite, whose level has been observed to be elevated in Alzheimer's disease (AD) patient’s urine, blood, and cerebrospinal fluid (CSF) and hippocampus. In the past years, we have developed a methanol-fed AD model based on formaldehyde pathology theory, but it have some limitations. For further research, we plan to develop a new AD rhesus monkey model based on endogenous formaldehyde increase using Fomepizole (ADH inhibitor) mimic the natural FA elevated procedure in human AD patients with FA metabolise abnormally. During the treatment, the blood will be collected to test the formaldehyde levels. And the CSF is collected per month to test the tau hyperphosphorylation. Using WGTA (Wisconsin General Test Apparatus) system to test the changes of monkeys’ cognitive function. In addition, the histopathology and pathology tests will proceed on the brain slices. Finally, a new AD model with memory impairments that caused by endogenous formaldehyde up will be developed.

人体正常代谢会生成甲醛，研究表明正常人体内的甲醛会被机体代谢，而AD病人的甲醛代谢则发生异常，其尿液、血液、脑脊液和海马中甲醛均较正常老年人明显升高，根据甲醛可以诱导AD发生的理论，我们已成功建立了外源性甲醛诱导的新型猕猴AD模型，由于外源性甲醛升高有其局限，我们想是否能模拟AD病人甲醛代谢异常导致甲醛升高的过程建立一个自然发生的，能够体现AD病因病程的猕猴AD模型，具体方法是：采用口服醇脱氢酶抑制剂甲吡唑的方法，使猕猴自身产生的内源性甲醛不能发生降解而逐渐增高，期间采集猕猴血样及及脑脊液，对猕猴血液中的甲醛含量进行追踪，测量脑脊液中tau蛋白磷酸化情况的变化，同时应用WGTA猕猴认知测试系统，对猕猴的记忆功能进行多种方面的检测，测定记忆下降的曲线，随后对猕猴脑组织进行AD病理学指标的检测与验证，最终建立一种模拟内源性甲醛升高引起的以学习记忆障碍为核心的AD动物模型。

研究表明AD（Alzheimer’ disease）病人的甲醛代谢会发生异常，其尿液、血液、脑脊液和海马中甲醛均较正常老年人明显升高，本研究是模拟AD病人甲醛代谢异常导致甲醛升高的过程建立一个自然发生的，能够体现AD病因病程的猕猴AD模型，具体方法是：采用口服醇脱氢酶抑制剂甲吡唑的方法，使猕猴自身产生的内源性甲醛不能发生降解而逐渐增高，期间采集猕猴血样及及脑脊液，对猕猴血液中的甲醛含量进行追踪，测量脑脊液中tau蛋白磷酸化情况的变化，同时应用WGTA猕猴认知测试系统，对猕猴的记忆功能进行多种方面的检测，测定记忆下降的曲线，随后对猕猴脑组织进行AD病理学指标的检测与验证，最终建立一种模拟内源性甲醛升高引起的以学习记忆障碍为核心的AD动物模型。我们发现口服甲吡唑以后，猕猴记忆功能明显下降，脑脊液中出现tau蛋白磷酸化升高的趋势，脑切片中有明显的tau蛋白磷酸化和Aβ淀粉样沉淀斑块，出现了AD发病中最重要的两个病理学指标，因此我们初步建立了一个以记忆障碍为核心的AD动物模型，并且证明甲醛可能在AD发病和进程中起了很关键的作用，此模型为临床检验AD治疗性药物及研究老年痴呆的发病机理奠定了基础。