IL-13/IL-13Rα2/11βHSD2特异性信号通路促进结肠癌肝转移的分子机制研究

Recent studies indicate that IL-13,through its receptor IL-13Rα2,promotes the metastasis of cancer cells from different cancer types including colon cancer.The mechanism through which IL-13Rα2 activates its downstream signaling pathway remains unclear as IL-13Rα2 has no known protein binding domain. Our previous studies demonstrated the IL-13Rα2-dependent induction of 11βHSD2 expression in colon cancer cells,and the important role of 11βHSD2 in promoting tumor cell metastasis through activating PI3K/Akt pathway and upregulation of COX2. Therefore,we hypothesize that IL-13/IL-13Rα2/11βHSD2 might be a colon cancer cell specific pathway which is crucial to colon cancer metastasis.In current study, by using multiple methods involving molecularbiology,proteomics,kinase array,animal model and clinical analysis,we will determine the significance of 11βHSD2 in mediating the promotion of colon cancer metastasis by IL-13/IL-13Rα2 and investigate the potential mechanism through which IL-13/IL-13Rα2 activate their downstream pathway in colon cancer cells.

近年来的研究表明，IL-13/IL-13Rα2促进包括结肠癌在内的多种恶性肿瘤的转移。然而，IL-13Rα2不含有与已知效应蛋白作用的结构域，其激活下游信号通路的分子机制至今仍不清楚。我们前期研究发现IL-13能通过作用于IL-13Rα2特异性上调结肠癌细胞内11βHSD2的表达，并证明11βHSD2能通过COX2和Akt通路促进结肠癌细胞的生长和转移，因此我们推测结肠癌细胞内存在IL-13Rα2/11βHSD2特异性信号通路并在结肠癌的转移中起重要作用。为了阐明该特异性信号通路促进结肠癌肝转移的分子机制，我们拟综合运用分子生物学、蛋白组学、激酶芯片分析、结肠癌肝转移动物模型、生物信息学结合临床等多种技术手段证实11βHSD2是IL-13/IL-13Rα2 促进结肠癌肝转移的重要效应分子并探讨IL-13/IL-13Rα2激活该效应蛋白的具体分子机制。

近年来的研究表明，IL-13/IL-13Rα2促进包括结肠癌在内的多种恶性肿瘤的转移。我们的实验发现IL-13 /IL-13Rα2能上调结肠癌细胞内11βHSD2的表达，而后者已经由我们的前期研究证实在结肠癌的发生发展中起重要作用。本研究通过体内体外实验手段，证实了11βHSD2是IL-13/IL-13Rα2促进COX2表达和激活PI3K/Akt通路的重要分子，并由此介导了IL-13/IL-13Rα2促进结肠癌侵袭转移的效应。 同时，我们通过芯片分析等手段，鉴定出了11βHSD2下游重要的效应分子Fgfbp1。通过一系列功能缺失和拯救试验，我们验证了Fgfbp1在介导11βHSD2激活下游PI-3K通路促进肿瘤转移过程中的重要作用，而且发现了Fgfbp1和PI-3K通路之间存在正反馈增强效应。这些研究结果提示，IL-13/IL-13Rα2在结肠癌细胞中上调11βHSD2的表达后，通过Fgfbp1激活下游的PI-3K等关键通路，实现促进肿瘤侵袭转移的效应。