人类自身抗原的分子组成规律及转化应用研究

Autoantibodies play very important roles in maintaining body balance and eliminating abnormally proliferating cells, which are closely related to the development of autoimmune diseases and tumors. More than 120,000 scientific papers studying autoantibodies or autoantigens had been published since 1945. How to systematically study the autoantigens found in these documents and reveal their molecular mechanisms and their roles in human diseases will be of great significance in promoting life science and precision medicine! Based on our previous work on the AAgAtlas1.0 database, 1) we will continue to collect, annonate, summarize and construct the first comprehensive database of human autoantigens in the world using the knowledge mining technology; 2) we will explore the production of these autoantigens, molecular composition and association with human diseases according to the characteristics of genetics, biochemistry, cell biology，gene and protein expression as well as systematic evolution; 3) based on those investigations, we will develop a new method that enable the prediction of autoantibody biomarkers for different human diseases. The successful execution of this project will allow us to systematically understand the molecular mechanism of human autoantigens (AAgeome), significantly reduce effort for the High-Throughput autoantibody biomarker study, and to discover the potential autoantibody biomarkers for the diagnosis and treatment of human cancer and autoimmune diseases.

自身抗体对于维持机体平衡和清除异常增殖细胞扮演非常重要的角色，与自身免疫性疾病和肿瘤发生发展密切相关。自1945年以来有>12万篇文献开展了自身抗体研究，如何系统研究这些文献中发现的自身抗原并揭示他们的分子机制和规律以及在人类疾病中的作用将为推动生命组学和精准医学研究具有重要的意义！本课题组将在前期人类自身抗原组数据库AAgAtlas1.0的基础上，1)采用知识挖掘技术系统收集、整理、归纳和构建国际上第一个全面的人类自身抗原组数据库；2）系统分析自身抗原组的遗传、生化细胞、基因蛋白表达和系统进化特性，探索这些自身抗原的产生、分子组成和与人类疾病的相关规律；3）建立疾病自身抗体标志物分子预测和验证体系，显著降低高通量自身抗原组学研究的技术门槛和成本, 为生物标志物研究提供一条新的途径。本项目的实施将为理解人类自身抗原的分子机制、组成规律和发现可用于重大疾病精准诊治的标志物分子具有重要的价值。

项目背景：.自身抗体对于维持机体平衡和清除异常增殖细胞扮演非常重要的角色，与自身免疫性疾病和肿瘤发生发展密切相关，如何系统研究这些文献中发现的自身抗原并揭示他们的分子机制和规律以及在人类疾病中的作用将为推动生命组学和精准医学研究具有重要的意义！..主要研究内容：.我们结合文献挖掘技术和GEO、ArrayExpress、PMD和OmicsDI等数据库，建立了人类自身抗原数据库。进一步采用生物信息学技术分析这些自身抗原的遗传、生化细胞、表达和系统进化特性，阐明人类自身抗原的产生、分子组成和与人类疾病的相关规律。最后，我们将选择3种癌症，采用蛋白芯片结合人类自身抗原你数据库鉴定了与这3种癌症免疫治疗预测相关的标志物分子，并用ELISA技术在临床血清样本中进行了验证。..重要结果：.构建了国际上第一个全面的人类自身抗原组数据库，包含8045个自身抗原和翻译后修饰自身抗原；解析了自身抗原组的遗传、生物物理特性、细胞特性、基因蛋白表达特性和进化特性，探索这些自身抗原的产生、分子组成和与人类疾病的相关规律。结果表明，人类自身抗体在蛋白质序列上是进化保守，并且富含位于蛋白质表面的三个亲水性和极性氨基酸残基（K、D和E）。自身抗体富含参与核酸结合、转移酶和细胞骨架的蛋白质。基因组、转录组和蛋白质组分析进一步表明，自身抗体的产生与基因变异和与不同肿瘤病理活动相关的异常蛋白表达有关。在此基础上，我们系统总结了人类自身抗原的八大特征，提出了Hallmarks of human autoantigens。基于以上结果，我们开发了一个在线人类自身抗原门户网站（AAgAltas Portal），并结合每个自身抗原的特征和文献证开发出人类自身抗原打分系统，可以帮助研究者快速筛选出与疾病相关标志物分子。最后，我们利用高通量蛋白质芯片检测了三种肿瘤队列的6900个自身抗体，结合自身抗原打分系统鉴定出21个免疫治疗相关自身抗体，在独立队列中进行了验证。..科学意义：.人类自身抗原数据库和门户网站（AAgAltas Portal）将为科学界研究和识别诊断自身免疫疾病的新生物标志物提供了宝贵的资源。