Tc-99m标记的含有双生物还原基团的乏氧显像剂研究

乏氧组织显像剂是目前放射性药物研究的热点之一，有极其重要的临床应用价值和广阔的应用前景。乏氧显像能直接提供组织低氧但存活的依据，这些信息在临床诊断决策中起到重要作用。以往报道的乏氧显像剂只含有一种生物还原基团，如BMS181321中只含有2-硝基咪唑。如果含有两个生物还原基团，是否具有协同效应来提高乏氧组织的特异性摄取则很少有报道。我们对含有双生物还原基团的乏氧显像剂进行了初步的研究，实验结果令人振奋。本项目在前面研究的基础上，拟进行系统的研究：合成含有双生物还原基团的PnAO、MAG3配体等一系列乏氧显像剂，使用放射性Tc-99m标记，结合细胞和动物实验结果，选择最佳的乏氧显像剂；同时，用密度泛函理论，计算各种配合物结构在氧化还原状态下的变化，探讨该类显像剂的乏氧组织摄取机理，为设计研制新型的乏氧组织显像剂提供依据。

我们设计合成了BMS181321和四个PnAO同类化合物，其中三个含有两个硝基咪唑基团，另一个含一个4-硝基咪唑基团。在S180细胞摄取实验中，只含有4-硝基咪唑的两个化合物都不具有乏氧选择性，而含有2-硝基咪唑的三个化合物都具有很好的乏氧细胞摄取。同时，含有两个2-硝基咪唑的化合物具有最高的乏氧细胞摄取。另外，合成了两个含硝基三氮唑的PnAO类化合物，对它们进行99mTc标记。它们的乏氧摄取和有氧摄取都具有显著性差异。在含硝基三氮唑PnAO类化合物的细胞摄取实验中发现，加入未标记配体，随着未标记配体浓度的增加，细胞乏氧摄取提高。动物分布实验结果表明，加入未标记配体，能提高两个乏氧显像剂的瘤血比和瘤肉比。设计合成了两个99mTcO标记的MAMA-双硝基咪唑配合物。99mTcO-MAMA类标记物脂溶性较99mTc-PnAO类低，稳定性更好。电化学分析表明，该类配体和ReO-MAMA配合物具有合适生物还原反应的氧化还原电位。MAMA-双硝基咪唑乏氧显像剂的瘤血比好于BMS181321。与对应的单硝基咪唑配合物的生物分布相比，双硝基咪唑类标记物的非靶组织清除更快，背景吸收更低，瘤血比和瘤肉比更高。99mTcN-MAMA类双硝基咪唑化合物显示了较好的稳定性和水溶性，具有肿瘤靶向能力，且肿瘤靶向能力也显著高于对应的99mTcO-MAMA类配合物。为了考察99mTcO标记的MAG3-硝基咪唑化合物的乏氧选择性，合成并标记了MAG3-硝基咪唑化合物及另外三个带有不同长度侧链的类似物。这一系列99mTcO-MAG3标记物稳定性高，带负电荷；脂溶性随着链长增加整体呈增加趋势；这些含2-硝基咪唑的MAG3配体的还原电位与PnAO配体的还原电位相近。生物分布实验表明，与99mTcO-MAMA配合物相比，99mTcO-MAG3配合物的生物分布略有改善但不明显。总之，本项目设计合成一系列基于PnAO、MAMA、MAG3配体的硝基咪唑类乏氧显像剂，研究了生物还原基团、标记中心和侧链链长等因素对其理化性质和肿瘤靶向性的影响，最终发展了99mTc标记的新型肿瘤乏氧显像剂。