干扰素诱导的跨膜蛋白1在结直肠癌转移中的作用及机制探索

The patients of invasive colorectal cancer have poor prognosis, and the survival rate of those in stage IV is less than 10%. Establishment of biological markers regulating invasion of colorectal cancer is critical to improve the prognosis. The previous study of applicant in glioma shows that knocking down the expression of interferon induced transmembrane protein 1 (IFITM1) could inhibit the proliferation, migration and invasion of glioma cells. Our preliminary data shows that the mRNA expression of IFITM1 is increased in most colorectal cancer tissues, and the expression of Caveolin-1, a tumor invasion suppressor gene is regulated by IFITM1, suggesting that IFITM1 is related to carcinogenesis and invasion of colorectal cancer. Furthermore, we plan to first detect the expression of IFITM1 in large tissue samples of colorectal cancer by tissue microarray, and analyze the possible relationship of IFITM1 expression with carcinogenesis, invasion and TNM staging of colorectal cancer; secondly, validate the promotion effect of IFITM1 on colorectal cancer invasion in vitro and in vivo; thirdly, explore the possible molecular mechanism of IFITM1 in colorectal cancer invasion. The study results might contribute to set up a novel biological marker for prognosis evaluation of colorectal cancer.

转移性结直肠癌患者预后差，有远处转移的4期患者5年生存率小于10%。确定调控结直肠癌转移的生物标志物是提高结直肠癌患者预后的关键。申请人先前在神经胶质瘤中的研究结果显示，降低干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）的表达可抑制神经胶质瘤细胞的生长及瘤细胞的迁移、侵袭能力。我们的预实验结果显示IFITM1 mRNA的表达在大多数结直肠癌组织中升高，且IFITM1蛋白可调控结直肠癌细胞中肿瘤转移抑制基因Caveolin-1的表达，提示IFITM1蛋白与结直肠癌的发生、转移相关。为此，本课题拟采用大样本结直肠癌组织芯片检测IFITM1蛋白在结直肠癌组织中的表达，分析其与结直肠癌发生、转移、TNM分期等临床指标的相关性；利用体外细胞和体内动物实验验证IFITM1蛋白对结直肠癌转移的促进作用；探索阐明IFITM1蛋白促进结直肠癌转移的可能分子机制。研究结果将有助于确立新的评价结直肠癌预后的生物标志物。

转移性结直肠癌患者预后差，有远处转移的4期患者5年生存率小于10%。确定调控结直肠癌转移的生物标志物是提高结直肠癌患者预后的关键。申请人先前在神经胶质瘤中的研究结果显示，降低干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）的表达可抑制神经胶质瘤细胞的生长及瘤细胞的迁移、侵袭能力。本研究围绕两个关键问题：(1) IFITM1蛋白是否对不同TNM分期结直肠癌患者具有预测价值，能否成为预测结直肠癌患者预后的独立指标；(2) IFITM1蛋白是否通过下调肿瘤转移抑制因子Caveolin-1(CAV1)，调控结直肠癌细胞转移，展开了较为系统深入的研究。结果显示IFITM1在结直肠癌组织中高表达，相关性分析显示IFITM1的高表达与结直肠癌患者淋巴结转移、远处转移和临床分期呈正相关。多因素回归分析进一步指出，IFITM1的高表达可作为结直肠癌患者的独立预后指标。体外实验结果显示，高表达IFITM1可促进结直肠癌细胞的迁移/侵袭，而敲除IFITM1则抑制细胞的迁移/侵袭能力。进而，我们发现CAV1是IFITM1调控细胞侵袭的重要下游基因，敲除CAV1可抵消siIFITM1对结直肠癌细胞侵袭的抑制作用。另外，观察229例结直肠癌组织IFITM1和CAV1的表达情况，发现二者表达水平呈负相关。综上结果，IFITM1可促进结直肠癌的侵袭和进展，有望成为可应用于临床的结直肠癌预后生物标志物和治疗靶点。