纤维素微球手性固定相的制备及其分离性能的研究

手性分子的对映体分离是制药行业中的一个迫切需要解决的问题，基于手性固定相的液相色谱法是分离或检测手性分子对映体的一个非常有效的方法。这项技术的核心是手性固定相的使用，所以研制对手性药物分离性能好、使用寿命长的固定相具有重要的意义。本项目以纤维素为原料制备手性固定相，用NaOH/尿素溶液溶解纤维素，用乳化－固化法制备纤维素微球，经交联后，再分别用带芳香基的异氰酸酯和酰氯对微球表面进行异相修饰得到固定相。研究适合用作色谱固定相纤维素微球的制备工艺和异相修饰条件，以及微球固定相对手性药物及药物关键手性中间体的分离性能。本项目制备的微球固定相对手性化合物有较好的分离能力和较高的负载量；微球内被包埋的羟基形成氢键，又使用交联剂对微球进行交联，所以本项目研制的微球有较好的机械强度；异相修饰时微球表面功能基团的数量可控，制备过程易于重复。本项目的设计思想未见文献报道，微球制备工艺简单易行，绿色环保。

本项目完成的研究工作和取得的成果如下：用预冷至﹣12℃的NaOH/尿素溶液溶解纤维素，发现为提高纤维素的浓度，尿素在﹣12℃时处于过饱和状态，但又不能使之沉淀出来。使用此纤维素溶液以乳化-固化法制备了三种粒径的纤维素微球。详细研究了影响微球粒径和形貌的工艺参数，选择适当的分散相、油-水比和搅拌速度，能对微球的粒径进行调节。用对苯二甲酰氯和含不同取代基的苯甲酰氯依次对8μm微球进行交联和修饰，得到相应的手性固定相，用3,5-二氯苯甲酰氯修饰微球制备的固定相有最好的手性识别性能；用不同量的六亚甲基-1,6-二异氰酸酯对微球进行交联，生成不同交联度的微球，再用苯基异氰酸酯修饰这些微球，制备成相应的固定相，交联度小的固定相有更好的手性识别性能，用“先修饰后交联”法制备的固定相的手性识别性能比用“先交联后修饰”法制备的固定相的强。基于微球经过交联后，固定相的手性分离性能降低这一结果，制备了纤维素-BaSO4、纤维素-TiO2和纤维素-SiO2三种复合颗粒，当纤维素与无机组分的投料比大于1:1时，所制备的复合颗粒为球形，相反，为无定形。用芳香基异氰酸酯修饰这三种复合颗粒，制得相应的固定相。用纤维素-SiO2复合颗粒制备的固定相有较高的柱压，不适合高效液相色谱分离；用纤维素-BaSO4和纤维素-TiO2复合颗粒制备的固定相有较好的分离性能和稳定性，前者的分离性能比后者好。用纤维素与BaSO4投料比为1:2制备的固定相有最好的分离性能。. 总之，经过优化的纤维素微球及复合颗粒的制备方法可为有关材料的制备提供参考；纤维素微球及复合颗粒在修饰时，取代度能可控；衍生化的复合颗粒无需交联，就能用作色谱填料。纤维素微球及复合颗粒固定相的分离性能不如纤维素衍生物涂覆型固定相的强，这可能与微球经过交联或复合颗粒中纤维素与无机组分有较强的作用，改变了其原有的高级结构有关。