哺乳动物细胞中微丝骨架蛋白的机敏感应特性的分子机制的研究

Cellular mechanosensation is of great importance to many physiological and pathological processes, such as the differentiation of stem cells, tumor growth and progression of cardiac diseases. Recently, a large amount of effort has been devoted to investigating how cells sense and respond to mechanical stimuli, especially the cell shape change and the remodeling of actin cytoskeleton due to the interaction between the cells and extra-cellular matrix. However, the molecular mechanisms of the mechanosensation of actin cytoskeletal proteins remain illusive. In this proposal, we aim to revealing the molecular mechanisms of the mechanosensation of these proteins in mammalian cells and identifying the critical point mutations and domains. Meanwhile, we plan to build physical models for the corresponding couplings of the mechanical stimuli and biochemical signals to improve our understanding of the basic physics and the fundamental principles during molecular and cellular mechanosensation. Based on these results, we will find the correlations between the mechanosensitive behaviors of the cytoskeletal proteins and associated diseases, which might provide new insights into the diagnosis and treatment of these diseases.

细胞的机敏感应特性对于干细胞的分化、肿瘤的发展、心血管疾病的恶化等生理和病理现象都有着重要的影响。近年来，大量的研究着眼于揭示细胞是如何感知和响应外界的机械信号，尤其是细胞在细胞外基质的作用下产生的形态变化和内部微丝骨架蛋白结构重塑的响应现象。然而对于哺乳动物细胞中的微丝骨架蛋白在机敏感应过程中的分子机理还不是很清楚。本课题拟揭示微丝骨架蛋白在哺乳动物细胞中的机敏感应的分子机制，辨明蛋白内控制机敏感应的重要突变位点和结构域。同时，建立相应的数学物理模型来解释力学信号和生化信号的耦合，增进对分子和细胞的机敏感应的物理机制和基本规律的认识。以此为基础，寻找蛋白的机敏感应行为和相关疾病之间的关联性，以期为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路。

细胞的力生物学特性对于干细胞的分化、肿瘤的发展、心血管疾病的恶化等生理和病理现象都有着重要的影响。目前，对于哺乳动物细胞中的微丝骨架蛋白在力生物学感应过程中的分子机理还有待探究。本项目针对哺乳动物细胞内微丝骨架蛋白的力生物学特性及其相关的疾病。力图通过单细胞力学加载、活细胞荧光显微技术、物理建模和数值模拟等手段，解释相应的分子机制，定量地研究时间和空间上的多尺度力生物学现象，试图为相关疾病提供新的诊断和治疗的方法。本项目的研究过程中，发展一种高通量的力生物学特性的表征技术，可以同时对200个细胞内的骨架蛋白的力生物学感应行为进行测量。与国外合作者共同发现了肌球蛋白和血影蛋白在肌肉细胞融合过程的决定性作用，发现它们对不同应变的力生物学相应决定了细胞融合的成败。建立了一个肌球蛋白和铰链蛋白在应力纤维上形成团簇的力学模型，解释了两种蛋白相分离的实验现象。正在发展一种能同时测量细胞与基地间牵引力和细胞膜内张力的实验技术，试图将细胞的受力和细胞膜内的张力关联起来，更好地理解力学信号是如何从细胞外部传递到细胞内部。