RACK1调控细胞凋亡在结直肠癌发生发展中的作用研究

RACK1(激活的PKC?II的受体)是具有典型螺旋桨样结构的色氨酸-天冬氨酸（WD）蛋白超家族成员之一。它是一种多功能支架蛋白，可结合来自不同细胞信号转导通路中的分子，并在细胞凋亡和细胞周期的调控中起着关键的作用。最近有文献报道它与肿瘤的发生相关，但结论并不完全一致。我们前期的研究已经发现并证实RACK1和Bax可相互作用并促进Bax的寡聚化从而加速细胞凋亡，进一步研究RACK1介导细胞凋亡的变化在肿瘤细胞发生过程中的作用，可揭示其与肿瘤发生发展的关系以及调控机制。本课题将研究RACK1和Bax的相互作用对结直肠癌发生和发展的影响，并利用结直肠癌病理标本研究RACK1与结直肠癌的分型、分期、和预后的关系，探讨其与结直肠癌发病的关系。同时利用细胞模型研究RACK1对结直肠癌细胞凋亡、增殖和转移能力的影响，并阐明这些作用的分子机理，为结直肠癌的临床病理诊断和生物治疗提供理论基础。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种受体酪氨酸激酶，在细胞生长、增殖和分化调控中起着关键的作用。癌症等过度增殖性疾病中EGFR常有活化并触发不同的信号转导通路。EGFR是ErbB1的同型二聚体。ErbB1胞内段存在多个酪氨酸，其中一些在二聚化时可发生自身磷酸化并为接头蛋白提供铆定位点从而传递促进细胞生存、血管生成和肿瘤迁移浸润的下游信号。已有研究表明，在体外培养的人结肠癌细胞中EGFR mRNA的表达可能在肿瘤的进展中发挥着重要的作用。临床研究中，EGFR的过度过表达已被证实与IV期结直肠癌患者较差的预后有关。针对EGFR的单克隆抗体在治疗结直肠癌中的应用充分体现了EGFR的重要性。活化的蛋白激酶C 1受体（RACK1），大小为36 kDa，是胞内蛋白激酶C家族（PKC）的受体，可以将PKC定位于作用位点，帮助不同信号通路之间的通信（PKC-MAPK），或招募其他信号蛋白形成复合体。在一些研究中，RACK1可以通过在G1期及有丝分裂检查点抑制Src活性调节结肠癌细胞生长的。然而，RACK1在EGFR/Ras/Raf/MAPK通路中的功能仍是未知。本研究中我们发现在结肠癌组织中RACK1表达与pEGFR（1173）和pShc的表达呈负相关关系。SW480细胞中RACK1的过表可抑制其增殖及并影响其成瘤能力。相反，SW480细胞中敲低RACK1可促进其增殖。进一步研究发现结肠癌细胞SW480中RACK1通过抑制EGFRTyr1173残基磷酸化可负调控EGFR介导的ERK1/2通路。RACK1的抑制效果可导致ERK1/2靶癌基因c-Myc和Elk1表达的调低。因此我们提出，RACK1可部分通过抑制EGFR介导的ERK1 / 2信号通路抑制结直肠癌细胞的生长。这项研究提供了RACK1在功能上为潜在结直肠癌抑制基因的证据。