GABARAPL1调控ICAM2表达抑制前列腺癌转移的分子机制

GABARAPL1 is a member of GABA-receptor-associated protein(GABARAP) family. It was reported associated with prognosis of breast cancer and hepatocellular carcinoma. But little is known about GABARAPL1 in prostate cancer. Here we found a downregulation of GABARAPL1 accompanied by development of prostate cancer according to detection in clinical samples .Besides it was negative correlated with metastais cases. Further investigation using microarray demonstrated that GABARAPL1 could regulate ICAM2, a metastasis repressor. Thus we posit that GABARAPL1 could repress metastasis of prostate cancer through regulation of ICAM2. Downregulation of GABARAPL1 in advanced prostate cancer promotes metastasis. We plan to 1) investigate the mechanism of ICAM2 regulation by GABARAPL1 using promoter activity assay, co-immunoprecipitation and chromatin Immunoprecipitation; 2) research the function of GABARAPL1 on prostate cancer metastasis using RNAi, nude mice tumorigenesis and metastasis experiments; 3) investigate the correlation between GABARAPL1 level and prognosis/recurrence rate of prostate cancer through detection in clinical samples and cases investigation. This project will reveal a mechanism of metastasis in advanced prostate cancer. It will give a new thought for metastatic prostate cancer treatment.

GABARAPL1是GABA受体相关蛋白家族成员，与乳腺癌和肝癌的预后相关。但GABARAPL1在前列腺癌中的作用尚无研究。我们在临床样本检测中发现GABARAPL1的表达随前列腺癌的发展下降，并且与病例的转移情况呈负相关。进一步的芯片分析表明GABARAPL1能够调控转移抑制基因细胞间粘附分子2（ICAM2）。为此我们提出假说：GABARAPL1通过调控ICAM2的表达抑制前列腺癌转移，其表达的下降促进了转移发生。本项目拟：1）通过启动子活性分析、免疫共沉淀及染色质共沉淀等方法研究GABARAPL1调控ICAM2的分子机制；2）通过RNA干扰、裸鼠成瘤及转移实验研究GABARAPL1通过ICAM2抑制前列腺癌转移的作用；3）通过临床样本检测及病例回访，调查GABARAPL1与前列腺癌预后和复发率的相关性。本研究将揭示晚期前列腺癌发生转移的一个分子机制，为治疗转移性前列腺癌提供了新的思路。

Gabarapl1是GABA受体相关蛋白家族成员，与乳腺癌和肝癌的预后相关。但Gabarapl1在前列腺癌中的作用尚无研究。我们在临床样本检测中发现Gabarapl1的表达随前列腺癌的发展下降，并且与病例的转移情况呈负相关。我们进一步研究了Gabarapl1的机制和功能，发现：Gabarapl1在前列腺癌发展中体现出复杂的功能。一方面，Gabarapl1对激素依赖的前列腺癌的发展十分重要。在早期前列腺癌LNCaP细胞的裸鼠成瘤模型中敲减Gabarapl1，会显著的降低LNCaP细胞的成瘤率和肿瘤体积。机制上，我们发现雄激素可能同时调控Hippo通路及Gabarapl1。Hippo通路对于早期前列腺癌的发展可能十分关键。而Gabarapl1在雄激素调控的Hippo通路活化中可能起到重要作用，抑制Gabarapl1进而导致Hippo通路被抑制，从而干扰早期激素依赖的前列腺癌的发展。另一方面Gabarapl1 却抑制晚期前列腺癌的发展。在晚期前列腺癌DU145细胞的裸鼠成瘤模型中敲减Gabarapl1，会显著的增加DU145细胞的肿瘤体积及侵袭能力。Gabarapl1可能通过与miz-1的结合抑制癌基因MYC的功能，同时Gabarapl1受到MYC的转录抑制。前列腺癌在向晚期发展过程中，MYC的表达不断增加，失去对激素的依赖性，同时导致Gabarapl1表达下降，进一步增强MYC的功能。晚期前列腺癌中Hippo通路的重要性可能降低，与Gabarapl1的关联可能被切断，目前尚在进一步明确。早晚期前列腺癌中，雄激素通路、MYC通路及Hippo通路的变化可能导致Gabarapl1表现为不同的功能。在相关的研究中我们还发现Gabarapl1能够调控CIITA和MHC II类分子。在异种移植的模型中进行的研究表明Gabarapl1能够调控MHC I类和II类并调控未知的异种抗原。敲减Gabarapl1能够下调猪血管内皮细胞的免疫原总量。