基于诱导RET表达研究凡德他尼对非小细胞肺癌治疗机理

Targeted drug is a hotspot of cancer therapy. The multiple tyrosine kinase inhibitor vandetanib, which can target EGFR, VEGFR and RET, is approved for clinically treatment of medullary thyroid carcinoma and achieved a good result. As vandetanib can target the EGFR and has a good oral tolerance, medical profession is setting its hopes on vandetanib in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Our previous work found that vandetanib can not only inhibit the migration and invasion ability of NSCLC cell line Calu-6, but also induce cell autophagy to antagonize targeted therapy. However, this phenotype was unique to the NSCLC cell lines which highly expressed RET gene, prompting RET expression can be used as a molecular marker for screening the drug-sensitive patients. In this project, based on the results of previous work, we attend to explore whether the expression of RET gene can be used as a molecular marker for the guidance of vandetanib treatment of NSCLC, and whether inducing endogenous expression of RET gene in RET-negative NSCLC cell lines can increase the sensitivity of vandetanib, which will provide theoretical basis for vandetanib in the clinical application of NSCLC.

靶向药物是当前肿瘤治疗的热门领域。凡德他尼作为多种酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向EGFR、VEGFR以及RET，临床上被批准用于甲状腺髓样癌的治疗，并取得了良好的效果，因其可以靶向EGFR，并且具有良好的口服耐受性，在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中被给予厚望。本课题组在前期工作中发现凡德他尼不仅可以抑制NSCLC细胞株Calu-6的迁移与侵袭能力，同时诱导细胞发生自噬，拮抗靶向治疗，具备双重作用。然而这一现象仅表现在RET基因高表达的细胞株中，提示RET高表达可以作为一种分子标志用以筛选对该药敏感的病人。本项目将基于先前的研究结果，探讨RET基因高表达是否可以作为一种分子标志用以指导凡德他尼治疗NSCLC以及诱导RET阴性的NSCLC细胞株表达内源性RET基因能否增加对凡德他尼的敏感性，并对其中的分子机制进行研究，从而为凡德他尼在NSCLC的临床应用提供理论依据。

靶向治疗是癌症治疗领域的前沿方向，受体型酪氨酸激酶是应用范围最广的分子靶点。凡德他尼是一种多位点的酪氨酸激酶抑制剂，具有非常好的口服耐受性，其靶点包括EGFR、VEGFR、RET、ABL1等。临床上可以用来治疗甲状腺髓样癌，然而临床实验的结果显示凡德他尼对肺癌的治疗有着不同的结论，一些临床实验结果显示凡德他尼可以明显改善肺癌病人预后，而另一些结果却显示病人并不能从中获益，说明凡德他尼对肺癌病人有着很高的选择性，只有具备特定遗传学特征的病人才能从凡德他尼的靶向治疗中获益。因此找到具备这种特征的病人，并能够在不具备这种特征的病人体内引入类似的变化，然后给予凡德他尼治疗有望改善他们的预后。实现这一目标，需要我们深入理解凡德他尼发挥疗效的敏感性分子机制。在本项目中，利用两株凡德他尼敏感肺癌细胞和一株非敏感肺癌细胞，通过分析凡德他尼处理前后的转录组数据，我们发现丝氨酸从头合成途径是凡德他尼发挥疗效的充分条件之一，并且凡德他尼可以抑制敏感肺癌细胞的糖酵解过程，说明代谢重塑是凡德他尼杀伤肿瘤细胞的重要分子机制。但是联合糖酵解抑制剂并不能在非敏感的肺癌细胞株中对凡德他尼发挥有效的增敏作用。进一步研究发现，凡德他尼不仅能够抑制正常培养条件下的丝氨酸从头合成，而且可以抑制应激状态下的丝氨酸从头合成，联合丝氨酸缺乏和凡德他尼靶向治疗，可以有效地杀伤非敏感肺癌细胞。这一发现表明“饥饿疗法”/“饮食治疗”联合靶向药物治疗可以作为临床肿瘤病人治疗的一种新的潜在的治疗手段。