肾近曲小管丙酮酸脱氢酶复合体通过能量代谢致钠离子重吸收增加在高血压发病中的作用与机制研究

Abnormal energy metabolism participates in the initiation and pathogenesis of essential hypertension. Renal proximal tubule cells from spontaneously hypertensive rats, compared to renal proximal tubule cells from Wistar Kyote rats, have higher protein expression and activity of pyruvate dehydrogenase complex (PDC), the critical enzyme complex linking glycolysis and tricarboxylic acid cycle，indicating potential important roles of PDC in the pathogenesis of hypertension, but the underlying molecular mechanism(s) is unclear. Our preliminary work showed that dichloroacetate, a PDC activator, increased glycolysis and tricarboxylic acid cycle, while the metabolites increased sodium influx in primary cultured renal proximal tubule cells from the Dahl salt sensitive rats. We hypothesize that the PDC abnormal function increase leads to the increase in the metabolites and sodium reabsorption in the renal proximal tubule cell. To test the hypothesis, we propose to, in the widely accepted Dahl salt sensitive hypertensive rats, study roles of PDC on the energy metabolism, sodium transport, and blood pressure regulation in renal proximal tubule cells. This study will help us further understand the role of PDC in the pathogenesis of hypertension, which will have theoretical and applied significance in the prevention and therapy of hypertension.

能量代谢异常参与原发性高血压的发病及其病理生理过程，自发性高血压大鼠肾脏丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)的蛋白表达和活性高于正常大鼠，提示PDC在高血压发病中可能起重要作用，但其致病机制尚不清楚。在前期研究中，我们发现PDC激活剂二氯乙酸钠增加了能量代谢糖酵解和三羧酸循环，而能量代谢的中间代谢物增加了盐敏感性大鼠肾近曲小管细胞的钠内流, 因而推测肾近曲小管PDC通过能量代谢增加而致钠离子重吸收异常增高，最终导致高血压。为证实这一假说，本项目拟以Dahl盐敏感性高血压大鼠为动物模型，在细胞、动物和高血压病人的多层面上，深入探讨PDC在能量代谢过程中对肾近曲小管细胞钠离子的转运和血压的调节。这对进一步了解PDC在高血压发病中的作用机制，及对高血压的治疗和预防有重要的理论意义和潜在的应用价值。

项目背景.能量代谢异常参与原发性高血压的发病及其病理生理过程，自发性高血压大鼠肾脏丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)的蛋白表达和活性高于正常大鼠，提示PDC在高血压发病中可能起重要作用，但其致病机制尚不清楚。在前期研究中，我们发现PDC激活剂二氯乙酸钠增加了能量代谢糖酵解和三羧酸循环，而能量代谢的中间代谢物增加了盐敏感性大鼠肾近曲小管细胞的钠内流, 因而推测肾近曲小管PDC通过能量代谢增加而致钠离子重吸收异常增高，最终导致高血压。为证实这一假说，本项目拟以Dahl盐敏感性高血压大鼠为动物模型，在细胞、动物和高血压病人的多层面上，深入探讨PDC在能量代谢过程中对肾近曲小管细胞钠离子的转运和血压的调节。这对进一步了解PDC在高血压发病中的作用机制，及对高血压的治疗和预防有重要的理论意义和潜在的应用价值。.研究内容.本项目从动物模型、细胞模型以及高血压患者三个层次，探究 PDC在高血压发生发展中的作用。以盐敏感性高血压大鼠为动物模型，以盐敏感性高血压病人及健康志愿者尿液原代培养的肾近曲小管细胞为细胞模型，研究PDC活性增加是否为盐敏感性高血压发生发展的重要节点；取稳定型心绞痛、不稳定心绞痛、冠心病及健康体检者外周血提取单核细胞，进一步探究PDC与冠心病发生发展的相关性。.重要结果.研究发现：1. 盐敏感性高血压患者来源肾近曲小管细胞PDC相关蛋白及部分钠离子转运蛋白表达相对增加。2. PDC激活可引起盐敏感性高血压患者来源肾近曲小管钠离子摄取量增加。3.PDC激活可引起盐敏感性高血压患者来源肾近曲小管部分钠离子转运蛋白表达升高。4.PDC激活可引起盐敏感性高血压大鼠肾脏部分钠离子转运蛋白表达升高。5.PDC激活能够促进盐敏感高血压所致肾脏炎症浸润。6.PDC激活与冠心病的发生发展相关。.科学意义.PDC激活钠离子重吸收增加在高血压发病机制中发挥作用，这使我们对高血压疾病进程中的信号通路和分子机制进行了深入而详尽的研究和验证，为实现对高血压及动脉粥样硬化的早期预警和有效防治奠定理论基础，为探索高血压及动脉粥样硬化早期诊断和靶向治疗提供科学依据。