ALCAT1介导的心磷脂重塑在鱼油治疗宫内生长迟缓大鼠脂代谢紊乱中的作用和机制

Intrauterine growth retardation (IUGR) is closely related to dyslipidemia in adulthood, but there is currently no effective method to treat IUGR-induced dyslipidemia. As suggested by our previous study, early fish oil intervention could improve lipid profile in adult rats with IUGR. This is caused by the up-regulation of fatty acid β-oxidation, but the precise mechanism is still unclear. Recently, the key role of ALCAT1-mediated cardiolipin remodeling in mitochondrial function is recognized. However, studies explored the role of ALCAT1 in lipid metabolism are rare, and none of these studies is conducted in rats with IUGR. In current study, we use an original IUGR rat model to explore the effect of early fish oil intervention on hepatic mitochondrial function in rats with IUGR. Then thin-layer chromatography and LC-MS/MS are applied to analyze mitochondrial cardiolipin, and RT-PCR, western blot and bisulfite sequencing PCR are used to evaluate the expression and methylation status of ALCAT1. This study is essential to reveal the mechanism of fish oil intervention in early life, and it will provide a new approach to treat IUGR-induced adult dyslipidemia.

宫内生长迟缓（IUGR）和成年期的血脂紊乱密切相关，但目前尚无公认有效的防治手段。我们前期研究发现，早期鱼油干预能够降低IUGR大鼠成年后的血脂水平和肝脏脂肪堆积，这是由于脂肪酸β氧化水平升高引起的，但具体机制尚不清楚。近年来，溶血心磷脂酰基转移酶1（ALCAT1）介导的病理性重塑对线粒体功能的关键作用已经被认识到，但其和血脂异常的关系研究甚少，在IUGR更无相关报道。本研究拟用原有的IUGR大鼠模型，早期进行干预，研究鱼油对IUGR大鼠肝脏线粒体呼吸功能的影响，应用薄层层析法和液相色谱-串联质谱法分析心磷脂的改变，并使用PCR、Western Blot和亚硫酸氢盐测序等技术明确鱼油干预后IUGR大鼠ALCAT1的表达和甲基化水平改变。本研究能够阐明鱼油治疗IUGR大鼠血脂紊乱的机制，为阻断IUGR导致的成年期血脂异常提供新的治疗思路。

宫内生长迟缓（Intrauterine Growth Retardation, IUGR）是常见的妊娠并发症，可引起长期的脂代谢紊乱，目前尚无有效的早期防治方法。我们前期研究发现生命早期鱼油干预可有效改善IUGR大鼠成年后的脂代谢紊乱，但其机制尚不清楚。线粒体是细胞的能量中心，在脂代谢调节中发挥着重要的作用。因此，深入研究IUGR诱导脂代谢紊乱和生命早期富含鱼油饮食改善脂代谢紊乱的线粒体机制具有十分重要的科学意义。. 心磷脂是线粒体内膜的特征性磷脂成分，通过自身的含量和侧链组成对线粒体的功能发挥调节作用，且受到饮食中脂类组成的影响，但其机制尚未清楚。本研究通过建立IUGR大鼠模型，并于离乳后予富含鱼油饲料干预至成年，以正常大鼠和无干预IUGR大鼠作为对照，追踪三组研究对象的生长曲线，检测其血脂和肝脏脂质水平，通过电镜观察肝脏细胞线粒体形态学变化，并采用多个指标全面评估线粒体功能，测定各组线粒体心磷脂总量和侧链组成，最后通过RT-PCR、Western Blot和亚硫酸氢盐修饰后测序法分析心磷脂合成和重塑相关基因的甲基化修饰和表达。. 该研究验证了IUGR大鼠成年后的脂代谢异常和生命早期鱼油干预对其积极影响，主要表现为血脂水平和肝脏脂质的改善。此外，我们还发现IUGR大鼠出现肝脏线粒体结构紊乱、功能下降，具体表现为线粒体膜电位、呼吸控制率和P/O比值的下降，以及多个线粒体呼吸链复合物活性的降低，而鱼油干预能够有效逆转这些不利变化。进一步的分析表明了鱼油干预能够增加IUGR大鼠心磷脂的含量和改变其酰基链组成，比如C16:0降低、C18:2和C22:6增多。甲基化检测结果发现了ALCAT1甲基化修饰增多和MLCLAT1修饰减少，相应的mRNA和蛋白质水平检测也验证了甲基化修饰导致的基因表达改变。此外，心磷脂合成酶和Tafazzin在IUGR大鼠的表达降低也在鱼油干预后得到改善。. 这些研究成果从整体、细胞和分子水平阐明了生命早期鱼油干预介导的心磷脂合成和重塑改变在IUGR大鼠线粒体功能以及脂代谢紊乱中的作用和机制，为早期针对IUGR诱导的长期脂代谢紊乱提供了新的防治措施。