800nm激发的新型荧光上转换纳米材料的可控合成及其在NO控释和光动力治疗癌症的研究

In this proposal, we try to develop a new NIR triggered nanoscale photosensitizer for photodynamic therapy (PDT) of cancer by combining 800 nm-excited upconversion nanoparticles (UCNPs) and NO donor. 800 nm-excited upconversion nanoparticles have the advantages such as deeper penetration depth in bio-tissue and lower photothermal damage. While Nitric oxide donor can efficiently generate cytotoxic species (NOS) at the hypoxic microenvironment of cancer. Moreover, NO is an endogenous gaseous biological mediator with pivotal roles in physiological and pathological processes and also is one of the structurally smallest pharmaceutical molecules bearing great potential as an anti-restenosis, wound healing, antibacterial and anticancer agent. Therefore, the integration of 800 nm-excited UCNPs and NO donor could overcome the limitations in currently used PDT agents based on 980 nm excited UCNPs. We will systematically study this kind of 800nm triggered nanoscale photosensitizer in terms of stability, photocytotoxicty, biodistribution, targeting ability and therapeutic efficiency to gain a deeper insight by which photosensitizer-loaded nanoparticles exert their photosensitizing action for phototherapeutic applications. Considering the flexible maneuverability of light stimuli, the highly dose-dependent biological effects of NO could be realized and fine-investigated in this NIR light-controlled NO-releasing system.

本申请以进一步推动荧光上转换纳米材料在光动力治疗癌症的应用为目标；以提高组织穿透深度，降低光热损伤及避免治疗过程中对肿瘤组织中氧的依赖为切入点；以新型800nm激发的荧光上转换纳米材料为基础；利用新型荧光上转换纳米粒子穿透深度好，热效应低的特点和NO 优良的抗肿瘤性能和多样的生理学功能，构建新型近红外复合纳米光敏体系，克服传统980nm激发的荧光上转换纳米材料的局限，进一步拓展荧光上转换纳米材料在光动力治疗癌症的应用；我们将深入研究制备条件，表面修饰等对荧光上转化纳米粒子尺寸、结构以及发光性能的影响规律；利用NO多样的生理学功能，通过光控释调节NO浓度，探索其浓度依赖生物效应，发现其在光动力治疗中的新现象，新规律；揭示这种复合纳米光敏剂在小鼠体内进行光动力治疗效果、作用机理及相关规律，为提高光动力治疗癌症的临床效果提供新的思路。

按照计划任务书，本课题研究工作围绕近红外NO可控释放及其生物效应这个中心问题，构建了多种基于808 nm激发的新型荧光可控上转换纳米材料。与980nm激发的材料相比，生物组织对800 nm红外光的吸收强度较小，所以极大地克服了980 nm激发光源的过热效应及穿透深度差的缺点，是UCNPs较理想的激发光源。在实现可控材料制备的同时，我们还开发了一种高通量合成核壳上转换纳米材料的方法，实现了新型上转换纳米粒子高质量，大规模，低成本合成，并将其应用于光动力治疗；通过结合一氧化氮气体信号分子，设计合成了近红外荧光上转换纳米粒子近红外NO控释体系并研究其对肿瘤干细胞耐药性的影响；除此之外，我们还将上转换与NO控释体系应用于放疗增敏抗肿瘤等领域，进一步拓宽了其应用范围；最后，我们还研究了不同给药途径下，无机上转换材料在小鼠体内分布和代谢上的差异，评价了其生物安全性，为其进一步应用奠定了基础。这些研究成果为808nm激发的荧光上转换纳米材料与NO结合在肿瘤诊疗中的应用提供了依据。相关的工作发表在国际重要的期刊上，受到了国内外同行的广泛关注。本课题共发表SCI收录论文41篇，专著1篇。其中影响因子10以上的论文13篇，5以上的论文19篇，获得授权发明专利4项。课题组成员受邀参加国内外学术交流11次并做大会报告。基于我们前期取得的成果，获得多家具有重要影响力的化学、生物医学和纳米领域的期刊邀请，撰写综述文章，如Adv.Mater.等等。本课题完成了任务书中的各项任务，实现了课题预期目标。