猪传染性胃肠炎病毒感染诱导的内质网应激在调控Ⅲ型IFN中的作用及其分子机制的研究

In contrast to type I interferons that target various types of cells and organs, interferon lambda (IFN-λ) primarily acts on mucosal epithelial cells and exhibits robust antiviral activity within the mucosal surface. Transmissible gastroenteritis coronavirus (TGEV) primarily infects small intestinal epithelial cells in vivo. Our previous studies have shown that TGEV infection induces a high level of IFN-lambda, but the molecular mechanism of its induction is unclear. Many studies have demonstrated that endoplasmic reticulum stress can regulate natural immunity through NF-kappa B. Our previous results further showed that TGEV infection induces high level of endoplasmic reticulum stress, and it has a positive correlation with IFN-lambda production. This project will determine which pathways of endoplasmic reticulum stress triggered by TGEV participate in IFN-lambda production. Under the activation of this pathway, we will determine whether the endoplasmic reticulum stress could regulate the production of IFN-lambda through NF-kappa B by knocking out NF- kappa B. Finally, we will elucidate the mechanism of endoplasmic reticulum stress activating NF-kappa B. Since IFN-lambda plays an antiviral role on the main target cells of TGEV infection, revealing the mechanism of IFN-lambda production will provide theoretical support for its effective prevention and control.

IFN-λ是近年来新发现的一类IFN，不同于Ⅰ型和Ⅱ型IFN，其受体主要表达于上皮细胞的特性使IFN-λ在上皮细胞上发挥着相对独立和特异性的抗病毒作用。而猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）主要感染猪小肠上皮细胞，我们前期研究发现TGEV感染诱导高水平的IFN-λ，然而其诱导IFN-λ产生的分子机制尚不明确。已有研究表明，内质网应激在调控天然免疫方面发挥重要作用，我们发现TGEV感染诱导高水平的内质网应激，并且其与IFN-λ的产生呈现正相关。因此本项目将明确内质网应激在TGEV感染诱导IFN-λ中的作用并进一步阐明其机制，确定参与诱导IFN-λ产生的内质网应激的具体通路；通过敲除NF-κB确定其是否通过NF-κB调节IFN-λ；进一步阐明内质网应激激活NF-κB的机制。基于IFN-λ在TGEV感染的主要靶细胞上发挥抗病毒作用，揭示TGEV诱导IFN-λ产生的机制将为其高效防控提供有力的理论支持。

III型干扰素（IFN-λ）是近年来新发现的一类IFN，不同于Ⅰ型和Ⅱ型IFN，其受体主要表达于上皮细胞的特性使IFN-λ在上皮细胞上发挥着相对独立和特异性的抗病毒作用。而猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）主要感染猪小肠上皮细胞，我们前期研究发现TGEV感染诱导高水平的IFN-λ，然而其诱导IFN-λ产生的分子机制尚不明确。已有研究表明，内质网应激在调控天然免疫方面发挥重要作用，我们发现TGEV感染诱导高水平的内质网应激，并且其与IFN-λ的产生呈现正相关。因此本项目对内质网应激在TGEV感染诱导IFN-λ中的作用进行了研究，明确了内质网应激的PERK通路参与诱导IFN-λ；通过敲除NF-κB确定了TGEV通过NF-κB调节IFN-λ；进一步阐明了PERK通过激活NF-κB从而诱导IFN-λ产生的机制。同时，本研究发现IFN-λ处理能够抑制TGEV复制，说明IFN-λ具有很好的抗冠状病毒作用。基于IFN-λ在TGEV感染的主要靶细胞上发挥抗病毒作用，揭示TGEV诱导IFN-λ产生的机制将为其高效防控提供有力的理论支持。