杏仁核中的5-HT受体对阿尔兹海默病行为精神症状的分子调控机制

The abnormal behavior and psychological symptoms of Alzheimer’s disease (AD) may be attributable to abnormal brain nucleus for behavior and emotion, which involve impairment in neuronal activity for regulating emotion and memory. Serotonin receptors serve as an essential substance to control emotion and play a pivotal role in the regulation of affective disorders. Our proposed studies will focus on the mechanism of serotonin receptors mediated behavioral and psychological symptoms of AD, by using transgenic AD animal model combined with optogenetics, chemicalgenetics and calcium imaging to clarify how serotonin receptors modulate neuronal spine morphogenesis, neuronal activity and calcium signaling in amygdala for AD, and to reveal the mechanisms of the serotonin receptor of specific neurons in regulating behavior and psychological disorders. Our studies should lead to an increased understanding of new mechanisms and a novel potential therapeutic target for treatment of AD related symptoms.

阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease，简称 AD） 异常的行为精神症状是控制人行为和情绪的特定大脑核团的结构和功能失常所造成的，这种异常与调节情绪和记忆的神经元活性直接相关。5-HT受体是控制情绪的主要物质，也是调控情感障碍的核心神经递质和受体。本项研究围绕杏仁核中的5-HT受体对阿尔茨海默病早期情感行为的调节这一核心问题，利用转基因 AD 小鼠模型,结合光遗传、化学遗传以及钙成像技术研究 AD 病理条件下5-HT受体对杏仁核神经元的树突棘形态学、神经元活性以及钙信号变化等调节的分子机制，明确特定神经元中的5-HT受体对AD精神症状的发生和发展变化过程的重要调控作用。本研究将有助于深入理解 AD 早期的发病机制和发现治疗AD及老龄记忆衰退的新靶点。

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,简称AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，其病程呈进行性不可逆发展，且病程长，最后患者会出现认知功能障碍及其他的伴随精神症状。随着社会老龄化的到来，AD的发病率也明显提高，到目前为止，临床上用于治疗AD的药物，如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、谷氨酸受体拮抗剂美金刚只能延缓病情发展，治疗效果个体差异较大；且多数新药研发在III期临床试验中屡屡被证实疗效不佳。许多科学家试图从早期阶段介入，然而由于AD致病原因多样，早期症状不明显，常伴随其他多种疾病发生，导致早期诊断的困难重重。并且，由于目前AD的病理生理机制尚未完全明确，因此，对于无论是临床医生还是基础科研者而言，AD这个疾病仍然是一个巨大的挑战，所以探究AD的神经病理机制，显得格外重要。本项目运用APP/PS1突变体以及3XTg的AD小鼠模型，运用细胞和分子生物学、光遗传学、化学遗传学、钙成像、行为学等多学科综合性研究方法，围绕DRN-BLA的5-HT能神经环路以及与此紧密联系的BLA中GABA能和谷氨酸能神经元的微环路对阿尔兹海默症早期精神症状的调控机制这一核心问题，阐明了5-HT系统以及杏仁核中兴奋/抑制失衡对早期阿尔茨海默症焦虑、抑郁、社交不能等多种行为和精神症状（ Behavioural and psychological symptoms of dementia，BPSD)发生、发展的分子作用机制，以及与记忆产生的相互关系。通过5-HT能神经环路系统以及杏仁核中的GABA能和谷氨酸能神经元相互作用的微环路对情感调节中枢-杏仁核在抑郁、焦虑等负性情感作用基础的研究，将使我们更加深入了解阿尔兹海默症的 BPSD 和记忆损伤的发生机制，并为临床上治疗阿尔兹海默症的 BPSD 提供新的思路。