主客体作用调控表观修饰核酸5-醛基胞嘧啶及生物研究

Nucleic acids have been extensively modified to broaden the extent of their use since they have diverse regulatory functions and applications. Importantly, many epigenetic modifications on nucleic acids play critical roles in almost all biological systems. They have diverse biomedical applications in diagnosis and therapy. They therefore have drawn particular attentions in recent years. It is very important to study the regulation of epigenetic modification on nucleic acids. Importantly, chemical strategy can serve as vital tools to study epigenetic modifications on nucleic acids. However, there are very few chemical regulatory tools that can target specific epigenetic modifications on nucleic acids. Moreover, those regulations were usually achieved in a permanent and irreversible manner in previous studies. This project intends to develop new host-guest systems and control the enzymatic recognition at 5-formylcytosine sites. On the basis of these, the applicant will further develop biochemical applications and provide a potentially high-throughput analysis of 5-formylcytosine modification in genomic DNA to gain more epigenetic information.

核酸上的化学修饰为其带来了更加丰富的调控功能和应用，而作为天然存在且能够为生物体系带来可遗传改变的核酸表观遗传修饰近年来尤为引人关注。由于其对基因表达调控的重要性，核酸的表观遗传修饰已经成为重要的基因调控新靶标，用于生物医学诊断与治疗研究。因此，发展核酸表观遗传修饰调控研究，十分重要，尤其是化学调控策略工具在可控、可操作、易改性等方面的独特优势，而具有重要意义。然而目前，直接靶向针对某种特定表观遗传修饰核酸的化学调控工具较为少见，尤其是具有可逆调控性能的调控策略体系更少。本项目拟发展主客体体系调控核酸表观遗传修饰5-醛基胞嘧啶，以主客体特异性可逆相互作用为切入点，驱动5-醛基胞嘧啶上的靶向可逆功能化，并由此介导5-醛基胞嘧啶相关生物过程的可逆高效调控，在此基础上，发展进一步的生物化学应用。

5fC（5-醛基胞嘧啶）属于 5mC（5-甲基胞嘧啶）的一种氧化产物，是胞嘧啶表观遗传修饰中非常重要的一种，在近年的研究中被揭示在干细胞或某些癌细胞中发挥重要作用和影响。5fC 的研究存在广阔空间，尤其是基于其功能的重要性，通过对其功能的调控，介导进一步基因表达调控，具有重要生物医学意义。项目主要侧重发展靶向5fC的化学调控体系，尝试发展新的可逆调控研究及相应的生物化学应用。项目负责人研究将具有可逆特性的离子螯合作用体系引入5fC上，基于离子螯合作用的可逆调控，来驱动表观遗传修饰核酸的结构或性质的可逆变化，实现5fC相关生物化学过程的可逆调控。按计划任务书的框架，构建了靶向5fC的可逆调控探针体系；将离子螯合作用调控体系用于调控5fC相关生物化学过程的验证；进一步拓展了靶向5fC的离子螯合作用调控的生物化学应用。项目主要进展如下：设计了基于新型基于离子螯合作用作用的方法；设计了具有多个含氮位点的喹啉衍生物修饰5fC，利用其中的羟胺将其引入5fC醛基，同时联合胞嘧啶环外胺基，共同构成与金属离子的四配位模式；设计了光调控的工具体系，目前相关工作仍在进行。