“还原/光热响应门控式”药物递送系统及高效稳定载药与光热增效的机制

It is innovatively proposed that hollow mesoporous silica nanoparticles (HMSN) with adjustable uniform cavity and pore structure were used as drug carriers to achieve the high drug loading and stable drug delivery. And the structural basis of HMSN using as the carriers of poorly soluble drugs to achieve the high drug loading and stable drug delivery was proposed. Furthermore, the targeting ligand linked photothermal dye was conjugated on the surface of HMSN by disulfide bonds to construct the redox and near infrared (NIR) dual-responsive drug delivery system. The redox and NIR dual-responsive delivery system had the ability of realizing the redox-responsive drug release and the synergistic effect of photo thermotherapy under the irradiation of NIR to achieve the purposes of enhancing efficacy and reducing side effects of anticancer drugs by reducing the drug dose. Confocal laser scanning microscopy and infrared thermal imager were applied to study the NIR induced cellular uptake and redox-responsive release as well as the invivo pharmacodynamics combined photo thermotherapy and chemotherapy, clarifying the mechanism of the drug delivery and synergistic effect of chemo-photothermal therapy. This present research provided innovative ideas and research methods for solving the low drug loading, aggregative instability under the high drug loading，the premature drug release of the targeted drug delivery system as well as the severe side effects on normal tissues of chemotherapy.

研究以设计制备的中空介孔二氧化硅（HMSN）为难溶性药物的载体，通过调整载体的内腔大小与载药量及介孔孔道形貌与药物物理稳定性的结构参数，实现药物的高效装载与稳定分散，同时阐明该载体用于难溶性药物高效装载与稳定递送的结构基础。研究进一步创新性的将接有肿瘤靶向配体的光热材料通过二硫键接枝于载体的表面，即成为“还原/光热响应门控式”开关，赋予该递送系统于肿瘤组织的还原响应性释药与近红外光下光热增效的双重特征，从而实现增强疗效和减少剂量降低药物毒副作用的目的。采用激光共聚焦成像和红外热成像仪等技术研究递送系统的光促细胞摄取和光促敏感型释药的行为，以及热化疗联合应用的药效学，阐明药物递送与化/热疗联合增效作用的机制。研究将为解决靶向递送系统的低载药量或高载药量时药物的聚集不稳定性、药物递送过程中的提前释放以及单纯化疗手段对正常组织毒副作用大的科学难题提供创新性的探索思路与研究手段。

研究围绕拟解决的关键科学问题，即难溶性药物递送系统的低载药量或高载药量时药物聚集不稳定性，以及药物在到达治疗部位前药物的“过早”释放，创新提出以中空介孔二氧化硅（HMSN）为难溶性药物的载体，从而实现难溶性药物的高效装载与稳定分散。研究进一步创新性地将接有肿瘤靶向配体的光热材料（包括①光热染料cypate；②金纳米粒；③聚多巴胺等）通过二硫键接枝于载体的表面，即成为“还原/光热”生理响应性开关修饰介孔骨架载体，赋予该递送系统于肿瘤组织的还原响应性释药与近红外光下光热增效的双重特征，从而实现增强疗效和减少剂量降低药物毒副作用的目的。在项目执行过程中研究发现，介孔碳载体除具有介孔二氧化硅的诸多优势外，还具有（1）优良的光热转换效率，可实现光热治疗；（2）能与含有共轭芳环结构的药物产生强的π-π堆积力，增加装载量和稳定性。研究在此基础上，基于介孔碳作为载体，又构建出系列还原/光热/pH多重响应型递送系统。敏感性释药结果表明构建的“门控式”递送系统具有明显的还原/光热/pH多重响应性释药行为，可减少药物到达靶部位前的提前释药。研究并对载药系统的敏感性释药机制进行验证与研究。采用激光共聚焦成像等技术研究系列递送系统的光促细胞摄取和光促敏感型释药的行为，以及热化疗联合应用的药效学，初步阐明药物递送与化/热疗联合增效作用的机制为：“门控式”载药系统能根据病变部位的特殊生理环境实现还原和pH敏感性释药，而在近红外（NIR）照射下，可使肿瘤组织温度升高，并能增加细胞对载药体系的摄取，进一步加快药物的释放，并增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感型，实现化热疗的协同增效减毒的作用。研究将为解决靶向递送系统的低载药量或高载药量时药物的聚集不稳定性、药物递送过程中的提前释放以及单纯化疗手段对正常组织毒副作用大的科学难题提供创新性的探索思路与研究手段。