CAFs通过IL-8/CXCR2正反馈环路介导的胃癌细胞失巢凋亡抵抗参与胃癌腹膜转移的机制及临床意义

Peritoneal metastasis is the main reason of unresectable gastric cancer, as well as dismal clinical outcome after surgery. Our previous work found that interleukin 8 participate in the invasion and metastasis of gastric cancer and high expression of its receptor CXCR2 was associated with unfavorable overall survival. As interleukin 8 was one of the canonical secretory phenotype, we found gastric cancer tissue was rich in fibroblasts and their distribution was associated withdepth of tumor invasion and lymph node metastasis. In the current project, we proposed to illuminate the molecular mechanisms, functional significance and interventive strategies of IL-8/CXCR2 positive feedback loop mediated anoikis resistance by CAFs in peritoneal metastasis of gastric cancer, so as to establish the model of molecular regulation, postoperative survival assessment, peritoneal metastasis risk prediction and interventive therapy based on the activation state of the feedback loop, which could help us lay the theoretical foundation for the development of diagnostic reagents and targeted therapeutic drugs.

腹膜转移是胃癌患者失去根治手术机会和预后不良的主要原因，肿瘤微环境与肿瘤细胞相互作用在其中扮演关键角色。作为肿瘤微环境的重要组分，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）可释放包括趋化因子IL-8在内的分泌蛋白促进肿瘤细胞侵袭转移。我们前期研究发现，肿瘤相关成纤维细胞在胃癌组织中浸润显著增加，并与肿瘤浸润深度、淋巴结转移显著相关，而IL-8在胃癌的侵袭转移中发挥关键作用(Cancer Res, 2015)，其受体CXCR2在胃癌中提示患者不良预后(BMC Cancer, 2015)。本申请项目拟在前期发现基础上，阐述CAFs通过IL-8/CXCR2信号介导胃癌细胞失巢凋亡抵抗促进腹膜转移的分子机制和功能意义，建立CAFs与胃癌细胞相互作用促进胃癌腹膜转移的分子调控、生存评估、腹膜转移风险评估和治疗干预模型，为筛选肿瘤预后分子、开发阻断胃癌细胞与CAFs相互作用的靶向药物奠定扎实的理论基础。

在本项目资助下，项目负责人围绕胃癌分子分型与靶向治疗研究方向、在肿瘤微环境研究领域展开研究工作并取得一系列研究成果，以通讯作者在Gut、Br J Surg、Br J Cancer、Cancer Immuno Immunother等肿瘤学及外科学领域国际权威期刊发表SCI论文6篇。我们发现胰岛素受体酪氨酸激酶底物（IRTKS）的高表达能够抑制主要发挥抗肿瘤作用的肿瘤相关肥大细胞浸润，导致肿瘤微环境中无法形成有效的抗肿瘤免疫反应，进而促进胃癌进展及患者不良预后（Gut. 2018, Br J Surg. 2017）。进一步研究发现胃癌细胞能够通过细胞因子CSF-2刺激肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞CXCL8分泌，后者通过诱导肿瘤相关巨噬细胞自身表达免疫检查点分子 PD-L1，抑制杀伤性 CD8+T细胞的增殖活化，促进胃癌免疫逃逸形成及腹膜转移，利用 CXCL8 受体 CXCR2 的小分子抑制剂可重激活胃癌患者抗肿瘤免疫反应达到治疗效果（Gut. 2019）。项目负责人还发现在弥漫型胃癌中，肿瘤相关巨噬细胞功能表型发生重编程，并上调表达IL-10、TGF-β 及 IDO1等多种免疫调节性因子，抑制记忆性 CD8+T细胞亚群的分化过程，最终介导胃癌的免疫逃逸（Br J Cancer. 2020, Cancer Immunol Immunother. 2020）。这些研究表明，胃癌中肿瘤细胞固有信号能够间接调控肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关肥大细胞等肿瘤浸润免疫细胞功能表型变化，形成功能各异的不同亚群，影响肿瘤微环境中杀伤性 T 细胞等效应性免疫细胞的功能活化状态并参与肿瘤免疫调控。这些发现对于认识胃癌发生发展的细胞与分子机制具有重要意义，同时也为胃癌精准治疗提供了新的靶点。