PDCD5在类风湿关节炎的表达及促进滑膜细胞凋亡的机制探讨

类风湿关节炎（RA）滑膜细胞凋亡缺陷是其发病及病情进展的重要病理机制。PDCD5是北京大学医学部在国际上首次报道的人类新的凋亡相关基因，我们前期的研究提示PDCD5作为重要的凋亡正调控分子参与RA成纤维样滑膜细胞（FLS）的凋亡调控。最近我们首次发现类风湿滑液中含有高水平的可溶性PDCD5蛋白，并与TNF-α表达呈现正相关性。已知TNF-α在RA发病及病情进展中扮演重要角色。本研究将首先分析大量RA患者不同时期PDCD5蛋白的表达水平，分析PDCD5水平与疾病活动的关系，进一步研究PDCD5在TNF-α或TNF-α拮抗剂诱导的FLS凋亡调控中的作用、以及对在NF-κB信号通路的效应。本研究将为PDCD5作为新的、潜在的RA活动的生物标记物（biomarker）提供依据，具有重要的应用价值，并为将重组人PDCD5蛋白用于类风湿关节炎潜在的治疗提供实验依据。

类风湿关节炎是一种以滑膜细胞凋亡缺陷和滑膜组织过度增生为特征的自身免疫性疾病，受损关节局部表现为类似于“局限性恶性肿瘤”的增生性、破坏性病变。促凋亡基因和抗凋亡基因之间的平衡对于细胞凋亡的调节，具有重要的生理意义。在类风湿关节炎的病理进展中，凋亡基因之间的这种平衡可能被破坏而导致滑膜细胞和炎症细胞等的凋亡紊乱，引起大量炎症细胞因子的释放，导致RA 病情的不断进展。. 程序化细胞死亡因子5（PDCD5）是一个新的凋亡调控基因。研究发现PDCD5 在许多疾病的发生发展中发挥着重要作用，如星形细胞瘤、软骨肉瘤等各种肿瘤及类风湿关节炎等自身免疫性疾病。我们的前期研究表明，PDCD5作为重要的凋亡正调控分子参与了类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的凋亡调控，并且发现类风湿关节炎滑液中含有高水平的可溶性PDCD5蛋白，并与TNF-α表达呈正相关。但PDCD5 在RA 滑膜细胞凋亡缺陷、炎症细胞活化增殖中的作用及其机制尚未明了。因此本课题主要对此进行了相关的研究。. 本课题首先检测了类风湿关节炎患者PDCD5的表达情况，通过与健康者及骨关节炎患者血浆及关节液的比较，我们发现RA 患者血浆及关节液中PDCD5 的表达水平较骨关节炎患者及健康对照组明显增高。其次，我们研究了PDCD5与类风湿关节炎疾病活动度指标之间的关系，发现类风湿关节炎患者血浆中PDCD5 的水平与疾病活动度指标C-反应蛋白及红细胞沉降率存在显著的负相关，从而表明血浆PDCD5水平可能在类风湿关节炎活动度的预测中具有一定的作用。此外，关于PDCD5在类风湿关节炎的慢性炎症反应中的作用方面，我们也做了相应的研究，我们发现PDCD5 在RA 患者血浆和关节液中均与TNF-α及IL-17 存在负相关性。最后，考虑到TNF-α可以影响到很多凋亡调控基因的表达，如p53等，我们通过细胞实验的研究，发现TNF-α对类风湿关节炎患者FLS细胞的增殖具有促进作用，并且在一定浓度范围内，通过TNF-α处理类风湿滑膜细胞，可抑制这些细胞中PDCD5基因的表达。总之，我们通过上述研究，发现了PDCD5在类风湿关节炎的发病过程中，可能参与了滑膜细胞的凋亡缺陷及滑膜增生过程，并与其慢性炎症反应中的炎症介质以及疾病的活动度指标之间可能存在一定的相关性，对于其深层机制我们正在做进一步研究。