IMPDH为靶点的小分子抑制剂的设计、合成及活性研究

Inosine 5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH), a key enzyme in the de novo synthesis of guanosine nucleotides, inhibition of IMPDH results in the depletion of guanine nucleotides.As a result, IMPDH has emerged as an attractive target in the quest for the discovery of drugs in the immunosuppressive, antiviral, antibacterial and anticancer therapeutic areas. In view of the prominent role of the target, this study intends to solve the following scientific problems: (1)Based on known inhibitors of IMPDH, We constructed a pharmacophore model and obtained several novel small-molecule inhibitors with ideal results by virtual screening.(2)synthesized and made an optimization of novel small-molecule inhibitors.(3) we had a structural modification of early synthetic compounds and constructed 3D-QSAR model，deeply investigated structure-activity relationships of compounds and receptor-protein interaction mode.(4)the cellular and molecular pharmacology studies are carried out to evaluate immune inhibition and anticancer activity of small molecules.Thus, a set of small-molecule inhibitors of IMPDH with novel chemical structure, potent activity should be obtained, which could lay a foundation for the self-innovation of the immunosuppressive agents and new anti-tumour drugs with independent intellectual property rights,ang then filled the domestic blank of the study of this field.

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine 5'-monophosphate dehydrogenase IMPDH）是嘌呤生物合成的关键酶，抑制IMPDH直接导致鸟苷酸水平降低，IMPDH已成为免疫抑制、抗病毒、抗癌、抗寄生虫药物的重要靶点。鉴于此靶点的突出作用，本研究拟解决如下几个科学问题：（1）基于已有IMPDH抑制剂，构建药效团模型，虚拟筛选得到结构新颖和活性突出的小分子抑制剂。（2）合成并优化筛选得到的目标小分子抑制剂。（3）对前期合成的化合物进行结构改造及3D-QSAR模型的建立，深入探讨化合物的构效关系，研究受体与蛋白相互作用模式。（4）进行细胞、分子水平作用机理研究，评价小分子的免疫抑制和抗癌活性。通过本研究得到化学结构新颖和生物活性突出的小分子IMPDH抑制剂，为创制拥有自主知识产权的新一代免疫抑制剂和抗癌药奠定基础，同时填补国内此项研究领域的空白。

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 (IMPDH)是嘌呤生物合成过程中的关键酶，抑制该酶将直接导致鸟苷酸水平降低，从而抑制细胞增殖和很多重要的胞内反应。因此，IMPDH已经成为抗肿瘤、免疫抑制、抗病毒药物的重要靶点。. 应用计算机辅助药物设计，构建药效团，经分子对接虚拟筛选，对化合物与IMPDH的结合位点进行研究，确定化合物00256984为先导化合物，设计合成22个酞嗪酮类化合物；以霉酚酸和化合物VX-497为基础，设计并合成34个异苯并呋喃酮类和43个苯并呋喃类化合物；以吖啶酮类IMPDH抑制剂BMS-566419为先导化合物，设计并合成了113个吖啶酮和占吨类化合物；将霉酚酸衍生物与抗艾滋病药物进行酯化，得到7个IMPDH抑制剂前药。共合成化合物219个。. 考察了目标化合物对小鼠B细胞和对混合淋巴细胞增殖抑制活性。吖啶酮和酞嗪酮类化合物活性较好，酞嗪酮类化合物7f、7h，IC50分别为0.093 μM和0.14 μM，与对照药霉酚酸活性相当，总结出了初步的构效关系。. 采用人重组2型IMPDH抑制实验考察了目标化合物的活性。结果显示目标化合物有一定的酶抑制活性，其中WYL-33达到霉酚酸活性的57.6%。.采用MTT法考察了目标化合物对10个癌症细胞株的抑制活性。目标化合物能够不同程度地抑制肿瘤生长，其中酞嗪酮类类化合物ND-12抑制HT1080的IC50值为6.56 µM，抑制HL60的IC50为1.6 µM。. 抗病毒活性试验结果表明，IMPDH抑制剂前药W40在低浓度下能够有效抑制H1N1病毒复制，其IC50=0.25μM，其活性与T705相当，但细胞毒性较大。.采用CoMFA和CoMSIA方法对霉酚酸类衍生物首次构建3D-QSAR模型，结合分子对接研究，探讨该类衍生物与IMPDH的相互作用模式，为设计开发新型、高效的IMPDH抑制剂奠定了基础。