IQGAP1蛋白参与的信号通路及其调控在肿瘤细胞黏附迁移中的作用

IQGAP1通常在肿瘤组织和肿瘤细胞株里高表达，认为是一个肿瘤基因。IQGAP1蛋白是调节细胞黏附迁移的一个重要分子，参与Rac1/Cdc42、MAPK及VEGF/EGFR2等多个细胞信号通路传导，是多条信号通路连接的节点蛋白。但IQGAP1在肿瘤细胞中表达升高的分子原因和IQGAP1参与的信号通路异常与肿瘤发生发展的关系仍不清楚。我们将在IQGAP1原有研究工作的基础上，运用已建立的先进灵敏的定量蛋白组学方法、细胞生物学及引入小分子探针等技术手段，以正常肝细胞系、具有低/高转移潜能的肝癌细胞株和相应的裸鼠肝癌模型为研究对象，分析IQGAP1的相互作用蛋白及参与的信号通路、了解IQGAP1蛋白的表达水平变化对几种信号通路的影响，重点明确IQGAP1蛋白的不同磷酸化位点在Racl/Cdc42信号通路中的调节作用及与细胞黏附迁移的关系。

本项目在试验结果和研究成果等方面取得良好结果，圆满完成课题任务。课题分析了不同恶性程度和转移能力的肝癌细胞系、结肠癌细胞系及相应的肿瘤组织中支架蛋白IQGAP1和其相互作用蛋白β-catenin的表达水平，发现随着肿瘤恶性程度和转移能力的增强，IQGAP1蛋白的表达增加，而且β-catenin以及磷酸化β-catenin表达也增加。进一步采用奥沙利铂处理诱导结肠癌细胞耐药，并建立结肠上皮细胞间质转化（EMT）模型，以分析结肠癌细胞奥沙利铂敏感株、耐药株和EMT细胞中IQGAP1及相关通路蛋白的表达变化。发现IQGAP1蛋白在奥沙利铂药物敏感株中下调，在耐药株和EMT细胞中IQGAP1表达上调，且磷酸化ERK蛋白升高相关通路激活；IQGAP1集中表达于EMT细胞的细胞伪足，促进了细胞的侵袭迁移能力。总之，IQGAP1蛋白在肝癌与结肠癌细胞和组织中高表达，其表达水平随细胞恶性程度的增加而增加，同时β-catenin蛋白表达水平在肿瘤细胞和组织中与之相应地升高。而且，结肠癌奥沙利铂耐药及EMT细胞中IQGAP1的表达增加，并伴随着及其下游通路蛋白ERK的活化，细胞迁移和侵袭能力提高。. 本课题以第一/通讯作者已在Journal of Proteomics、Journal of Translational Medicine、Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening等期刊发表标注本项目资助的SCI文章6篇，还参编1本英文专著。负责人还积极参加国内外有关学术交流，并多次受邀做大会学术报告。2012年在中国生物化学与分子生物学学会主办的“2012年全国生物化学与分子生物学学术大会”获优秀墙报奖一等奖；2013年在第八届中国蛋白质组学大会做学术报告并获得“优秀青年学者奖”。