肝素酶基因单核苷酸多态与胃癌发生及淋巴结转移的相关性

胃癌是我国主要恶性肿瘤之一,死亡率高，转移扩散是其预后不良的首要原因，寻找转移高危个体预测和早期诊断的分子标志对提高胃癌的疗效具有特殊的重要性和迫切性。肝素酶基因是1999年被克隆鉴定的新基因，遗传变异的报道很少。我们在前项国家自然科学基金资助下找到了肝素酶基因表达上调与胃癌淋巴结、腹膜转移密切相关的直接证据，并发现该基因的单核苷酸多态（SNP）可能与胃癌淋巴结转移风险相关。本项目是在明确肝素酶基因表达上调促进胃癌转移基础上的拓展研究，针对我国汉族人群中肝素酶基因SNPs研究空白的现状，探讨其全基因单核苷酸多态与胃癌发生及淋巴结转移风险的关联，并试图揭示功能性SNPs影响胃癌细胞肝素酶表达的可能机制，以期阐明肝素酶基因遗传多态在胃癌发生及淋巴结转移个体易感性中的作用，进一步了解胃癌发生和淋巴结转移个体差异的内在机制，为胃癌淋巴结转移高危个体预测和早期诊断提供新的分子标志。

我们收集中国北方汉族人群404例原发性胃癌患者的正常胃组织石蜡标本和404例健康人外周血，利用质谱分析技术分析肝素酶基因（HPSE）6个SNPs（rs4693602, rs6856901, rs4364254, rs11099592, rs4693608和rs4328905）、非转移性细胞1基因（NME1）7个SNPs（rs16949649，rs3760468，rs3760469，rs2302254、rs34214448，rs74953745和rs77254045）、血管内皮生长因子-A基因（VEGF-A）4个SNPs（rs833061、rs2101963、rs25648和rs3025039）以及基质金属蛋白酶-1基因（MMP-1）7个SNPs（rs2071231, rs7125062, rs491152, rs470558, rs2075847, rs470206和rs1144396）与胃癌相关性。发现HPSE基因单体型CA（rs11099592和rs4693608）与较差的大体类型、高淋巴结转移较差的预后相关，肝素酶基因rs4693608 AA基因型预后较差；NME1基因rs16949649，rs3760468，rs3760469，rs2302254和rs34214448位点野生型基因型及由它们共同组成的一个野生型单体型TATCG与淋巴结转移高风险相关，且在T4亚组中rs3760468野生型基因型AA及野生型单体型TATCG预后较差；在TNM I-II期胃癌患者中，VEGF-A基因rs2101963GG基因型及TGC和CGC单体型（rs833061，rs2101963和rs25648）预后较差；而MMP-1基因SNPs并没有显示出与胃癌发生、侵袭及预后的相关性。我们筛选出一组与胃癌转移及预后密切相关的候选基因SNPs，确定它们的作用机制，可用于胃癌转移高危个体预测以及作为胃癌分子分期标志物，为进一步制订胃癌合理高效的综合治疗方案提供了新的线索。