GFI1基因的过表达在皮肤T细胞淋巴瘤疾病进展中的作用

In recent years, the incidence of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) showed a rapid growth trend. mycosis fungoides (MF) is the most common disease of the CTCL. The early stage MF manifestation is occult. but late it can progress to aggressive Sezary syndrome (SS). Now, the mechanism progression of the CTCL is still unclear. GFI-1is a key transcription factor in T cell development. As a repressive transcription factor, GFI-1 particularly plays an important biological role in the development of Th2 cell differentiation and function execution. In this study, we originally found the expression of GFI-1 gene specially increased in Sezary cell. indicated the potential role GFI-1 played in the pathogenesis of Sezary syndrome. By restoring or knocking-down GFI-1expression in Sezary cell line, the role of GFI-1expression in cell apoptosis, cell cycle, as well as in vitro/in vivo tumor forming will be observed. Further, the cycle regulation and apoptosis-related signaling pathways downstream GFI-1 will be investigated. In conclusion, This study aims to demonstrate the role of aberrant GFI-1expression in the disease progression of cutaneous T-cell lymphoma and explored new molecular mechanism of the progression of cutaneous T-cell lymphoma to provide a new theoretical basis for the effective control of the disease and develop specific targeted therapies, Which improve the prognosis of patients.

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)近年来的发病率出现了快速增长的趋势,其中蕈样肉芽肿（MF）是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤。MF早期病情隐匿，但晚期可发展为侵袭性极强的Sezary综合征（SS）。而其病情进展的机制仍不清楚。GFI-1是一种核锌指蛋白，在T细胞的发展过程中尤其是Th2细胞的分化和功能执行中发挥重要的生物学作用。本研究以课题组的前期原创性发现的GFI-1基因在Sezary细胞中特异性的表达增高为切入点，通过基因转导过表达及敲减GFI-1的表达，观察其对细胞增殖、凋亡的影响，以及体外、体内肿瘤形成的影响；并进一步研究GFI-1影响Sezary细胞的周期调控和凋亡相关信号通路及分子机制。阐明GFI-1的特异性高表达在Sezary综合征发病和疾病进展中的作用。本研究将对皮肤T细胞淋巴瘤病情进展新的分子机制进行探索，为疾病的有效控制以及开发针对性的靶向治疗药物提供新的理论依据，提高患者预后。

皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-celllymphoma, CTCL）是原发于皮肤的T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病。近年来CTCL的发病率出现了快速增长趋势。目前在非霍奇金淋巴瘤中已升至第二位。蕈样肉芽肿（Mycosis Fungoides，MF）以及相关的Sezary 综合征（Sezary syndrome，SS）是CTCL最常见的疾病，占到CTCL发病率的70%左右。然而到目前为止人们对MF的认识十分有限。MF病程隐匿，早期患者表现为皮肤的红斑及斑块，进展期形成皮肤肿瘤；而在晚期，肿瘤性的T细胞可以侵入外周血及其他器官，发展为白血病性的MF或Sézary综合征。虽然早期MF患者预后良好，但大部分进展期患者对常规化疗抵抗，而晚期MF和Sézary综合征的5年生存率仅为24%。因此，如何控制疾病的进展是尚未解决的难题。.CTCL特别是肿瘤性MF以及Sézary 综合征的治疗困难，其治疗手段缺乏与该病发病机制的研究相对落后有关。近年来的研究发现，MF中肿瘤细胞的聚集主要依赖于其对凋亡诱导的抵抗，并且是其对常规化疗不敏感的重要原因。目前MF的凋亡抵抗机制尚不清楚。本课题通过基因芯片技术发现GFI-1基因在Sézary 综合征患者中特异性的表达升高。然后我们通过慢病毒介导的基因转染技术，特异性的抑制Sézary 综合征来源细胞系Hut78中GFI-1的表达,发现细胞的体外增殖及克隆增生能力显著降低，细胞的自发性凋亡显著增加，并且细胞出现了明显的周期抑制。我们又通过基因芯片技术检测了GFI-1表达降低后细胞基因表达谱的变化情况，从中发现的差异表达大于3倍的基因，其中有与细胞凋亡相关的Fas、caspase3等与细胞周期相关的P21、CDK2等，通过以上实验结果显示了GFI-1的异常表达升高在皮肤T细胞淋巴瘤特别是蕈样肉芽肿以及Sezary 综合征的疾病进展中发挥重要作用，GFI-1的高表达可能通过Fas相关凋亡分子通路和P21及CDK2相关细胞周期通路导致细胞自发性凋亡减少以及细胞周期抑制，进而导致肿瘤的发生。