PBXIP1在骨关节炎软骨基质降解中的作用

Research on the regulatory mechanism of articular cartilage matrix degradation in osteoarthritis, which will guide clinical therapy, has been of recent interest worldwide. Our previous study found that PBXIP, a novel molecule, could promote the matrix degradation of osteoarthritis cartilage and interact with ADAMTS. This study investigates the mechanism and function of PBXIP in osteoarthritic cartilage matrix degradation. Gene chip, RNA-seq and ChIP-seq analysis technology will be used to study the effect of PBXIP on the regulation of ADAMTS. Knockout mice will be examined by micro-CT, MRI and pathological analysis to determine the biological function of PBXIP in osteoarthritis. The clinical samples will be used to reveal the clinical significance and relationship between the expression of PBXIP and ADAMTS, which will provide new ideas and potential targets for elucidating the mechanism of articular cartilage degeneration and degradation in osteoarthritis.

骨关节炎软骨基质降解的调控机制是目前国际研究热点，对指导临床治疗具有重要意义。我们的前期研究发现新的促进骨关节炎软骨退变基质降解的核心分子且能与基质金属蛋白酶ADAMTS相互作用的蛋白，即PBXIP1。本研究拟对PBXIP1在骨关节炎软骨基质降解中的功能和调控机制进行研究，通过利用基因芯片、RNA-seq和ChIP-seq等技术深入研究PBXIP1对ADAMTS的调控机制；利用PBXIP1基因敲除小鼠进行micro-CT、MRI和组织病理学检测PBXIP1在骨关节炎软骨基质降解中的生物学功能；利用临床标本确定PBXIP1和ADAMTS表达的相关性及其临床意义，为阐明骨关节炎软骨退变基质降解的机制提供新的思路和潜在靶点。

骨关节炎是目前世界上最广泛的年龄相关和创伤后退变性关节功能障碍性疾病。之前，我们和其他人员的研究表明造血前B细胞白血病转录因子相互作用蛋白（HPIP/PBXIP1）在癌症进展和转归中发挥重要的调节作用。然而，HPIP在人骨关节炎中的潜在作用和作用机制却不清楚。在这里，我们发现HPIP在骨关节炎患者中高表达。Col2a1-CreERT2/HPIPf/f小鼠相对于HPIPf/f小鼠表现出明显的骨骼畸形。骨关节炎动物模型实验发现HPIP基因敲除能够保护软骨抑制骨关节炎病程。此外，关节腔内注射腺病毒携带的HPIP特异性shRNA能够抑制骨关节炎组织病理学特征。重要的是，体外RNA-seq和ChIP-seq实验发现HPIP能够通过激活WNT信号通路调节骨关节炎软骨退变基质降解。在机制上，HPIP能够通过与LEF1相互作用促进WNT靶基因的转录。更进一步说，HPIP能够促进LEF1的转录活性，并通过H3K56ac调节WNT信号通路靶基因启动子功能。以上结果说明，HPIP是骨关节炎软骨退变调控网络的重要靶标，其重要功能可为骨关节炎治疗提供新的方向。