去泛素酶USP8在ACTH型垂体瘤中致病的分子机制

ACTH pituitary tumor is a subtype of pituitary tumor, which causes Cushing’s syndrome. Cushing’s syndrome is a serious endocrine disorder, mainly caused by endogenous glucocorticoid excess. ACTH pituitary tumor leads to hypercortisolism and very severe clinical syndrome by over-secreting adrenocorticotropin(ACTH). Making the diagnosis and treatment of Cushing’s syndrome is difficult because no one physical finding is pathognomonic and many of the symptoms and physical findings occur in a large percentage of the general population. Recently, we revealed that USP8 gene has high frequency mutation in human ACTH pituitary tumor samples by exome sequencing technology. However, the molecular mechanism of pathogenesis regulated by USP8 in ACTH pituitary is not completely clear yet. By using yeast two hybrid method and a variety of biochemical methods, we have identified the selective autophagy adaptor molecule p62 as a new substrate of USP8. Our research aims at understanding the molecular mechanism of USP8-p62 signal pathway in regulating the growth of ACTH pituitary tumor. This project will enrich the research of USP8 correlated signal network, and help us understand the regulatory role of USP8 in pathogenesis in ACTH pituitary tumor, in order to provide theoretical guidance for the diagnosis and treatment of Cushing's syndrome.

ACTH型垂体瘤是脑内垂体瘤的一种亚型，通过分泌大量的促肾上腺皮质激素，导致皮质醇增多症和非常严重临床症候群(又称为库欣病)。库欣病的诊疗非常复杂，缺乏有效的靶向药物，是目前最棘手的一类垂体瘤。最近，我们发现去泛素化酶USP8在ACTH型垂体瘤中存在高频突变。然而，USP8突变在ACTH型垂体瘤中致病的分子机制尚未完全研究清楚。我们前期的工作初步证明选择性自噬接头分子p62是USP8新的底物分子。本项目将深入研究USP8调控p62的分子机制，以及这条通路在ACTH型垂体瘤中的具体作用。这项研究将丰富USP8相关联的信号网络，有助于深入理解USP8突变在ACTH型垂体瘤中致病的具体分子机制，最终为库欣病的诊疗提供理论指导。

垂体位于下丘脑的下部，是人体最复杂的内分泌腺，主要功能是分泌多种激素，来调节人体的生理和病理过程。作为最常见的颅内肿瘤之一，垂体瘤主要通过压迫其周边的组织和或大量分泌特定的激素来致病，例如由ACTH型垂体瘤介导的肾上腺皮质激素过度分泌所引发的库欣病(Cushing’s disease)。库欣病的诊疗非常复杂，缺乏有效的靶向药物，是目前最棘手的一类垂体瘤。2015年，我们的合作者发现去泛素化酶USP8在ACTH型垂体瘤中存在高频突变。然而USP8突变在ACTH型垂体瘤中致病的分子机制尚未完全研究清楚。.我们前期的研究发现，p62的泛素化会活化其作为自噬受体的活性，增强自噬流促进自噬，而USP8可通过调控p62的泛素化对自噬活性进行调节，这一分子机制可能是ACTH型垂体瘤发生发展的一个重要原因。为进一步在动物模型中验证这一现象，我们构建了USP8突变小鼠，期待能观察到相应的表型，但我们尚未在USP8突变小鼠中观察到与人的库欣病类似的临床症状，说明库欣病的产生原因复杂，USP8的突变可能只是其产生的因素之一。.我们的研究结果表明，USP8可通过调控p62的泛素化参与选择性自噬的调节，而自噬在腺瘤的发生发展中具有重要的作用，提示自噬可能参与ACTH型垂体瘤的发生与发展。因此这项研究丰富了USP8相关联的信号网络，有助于深入理解USP8突变在ACTH型垂体瘤中致病的具体分子机制，可为库欣病的诊疗提供理论指导参考。