氧化还原敏感性可降解多功能介孔硅纳米粒的构建及其抑制肿瘤干细胞逆转肿瘤耐药的作用研究

Resistance of tumor to chemotherapy is partially one of the main failure to cancer treatment. The main causes of drug resistant is due to the abnormalities of redox environment in cancer stem cells. The current research have showed that tumor cells need higher oxidative stress response to induce the apoptosis when the tumor was treated with chemotherapy drugs. Because of the inhibited state of ROS in cancer stem cells, making cancer stem cells not sensitive to chemotherapy drugs. This is the main mechanism of drug resistance generation . We designed a novel multi-function mesoporous silica nanoparticles to delivery chemotherapy drugs. The cage construction was 4 sulphur keys that could reduce the concentration of GSH in cancer stem cells. This function not only reduced the toxicity of mesoporous silica nanoparticles, but also enhanced ROS and reversed the drug resistant. All together, our study will help explore the feasibility of tumor treatment by multi-function mesoporous silica nanoparticle delivery system and feasibility of treating tumor by eliminating cancer stem cells.

肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是肿瘤治疗失败的主要原因之一，而肿瘤干细胞氧化还原环境的异常是导致肿瘤耐药的重要因素。研究表明，当肿瘤进行化疗时，产生较高的氧化应激反应（ROS）诱导肿瘤细胞凋亡。而由于肿瘤干细胞处于ROS抑制状态，使肿瘤干细胞对化疗药物不敏感，从而产生了耐药。我们设计了一种以四硫键为主要组成骨架的新型介孔硅纳米粒，用于递送化疗药物。四硫键能够与肿瘤干细胞中异常升高的还原性谷胱甘肽（GSH）反应，不仅能够促进介孔硅骨架崩解，使其具有生物可降解性，降低介孔硅纳米粒的毒性；同时，该反应可以降低肿瘤干细胞中GSH的浓度，从而提高肿瘤干细胞的ROS水平，逆转肿瘤干细胞对化疗药物的耐药性，提高肿瘤的治疗效果。本课题提出了以纳米载体自身抑制肿瘤干细胞克服肿瘤耐药的新思路，并协同化学治疗，为肿瘤治疗提供了一种新方案。

肿瘤干细胞(CSCs)的存在是肝癌(HCC)多药耐药(MDR)的主要来源。为解决这一问题，我们首次合成并评价了一种新型核-壳顺铂/二氧化硅纳米颗粒(PEG-core/shell-GCN)来逆转CSCs的多药耐药。该纳米粒采用反相微乳液法合成，利用顺铂前药形成顺铂核，四硫掺杂框架修饰二氧化硅壳，此外，在纳米颗粒外层修饰聚乙二醇(PEG)增加稳定性。这种硅基纳米颗粒易于制备，且具有多种功能。第一，纳米载体核心对化疗药物的特殊包埋，赋予了顺铂在PEG-core/shell-GCN中较高的载药效率，增强了顺铂在癌细胞中的浓度。第二，peg修饰纳米粒子表面可以增强纳米粒子的稳定性，增加体外和体内给药的灵活性。第三，智能硅基外壳包含四硫化合物的框架，赋予GSH敏感的生物降解性和GSH调节CSC抑制双重功能。已有研究表明，四硫键修饰的纳米二氧化硅材料可以降低肿瘤中谷胱甘肽的含量，并发挥一定的生物学效应。在我们的研究中，我们也将GSH作为CSC在肝癌中的调控靶点，并首次使用四硫键修饰的核/壳纳米颗粒来调控肝癌肿瘤干细胞，逆转顺铂耐药。我们的结果表明，纳米颗粒在高浓度GSH (2-10 mM)降解后，在PEG-core/shell-GCN注入顺铂耐药肝癌细胞后，同时释放顺铂。此外，GSH与四硫键修饰的PEG-core/shell- gcn壳的反应抑制了CSC的生长，增强了肝癌顺铂耐药细胞的抗肿瘤作用。最后，我们评估了PEG-core/shell-GCN在肝癌耐药裸小鼠模型和肝癌原代小鼠模型中的抑制作用以及对肝癌干细胞表达的抑制作用。