开发治疗阿兹海默氏症的小分子

More than 47 million people worldwide were estimated to suffer from Alzheimer’s disease (AD) in 2015 and the number of patients was expected to increase to 135 million by 2050. Although great efforts have been paid on this issue, AD still remains an urgent unresolved challenge in biomedical areas. Currently, there is no cure for AD. Studies have demonstrated that the beta-amyloid (Aβ) peptides play a critical role in the AD development where the Aβ peptides self- aggregate and produce damage to the brain. In this work, we propose to tackle this problem by developing a series of novel brain-penetrable small-molecule inhibitor that binds to the Aβ peptide and inhibits its aggregation to minimize the associated nerve-damaging effects. We have discovered some non-neurotoxic small molecules that can (i) inhibit the Aβ peptide from self-aggregating into neurotoxic form; (ii) exert protective effect on neuronal cells against the Aβ induced toxicity and; (iii) penetrate the blood-brain barrier. These molecules may therefore represent potential neuroprotective and/or therapeutic agents for AD. In this project, we propose to study the underlying mechanism of the inhibition of Aβ aggregation by these molecules. The efficacy of these molecules on cognitive improvement in transgenic animal models will be investigated for their potential in prevention/amelioration of AD.

2015 年估计有超过4700万阿兹海默氏症（AD，又名老年痴呆症）患者，到2050年该数字预计会增长至1.35亿，虽然付出诸般努力，但AD 仍无有效疗法，是当今医学亟待解决的难题。研究表明，淀粉样肽（Aβ）是该症“元凶”，因为它们形成的聚集物能伤害人脑。我们该项目的目标是开发能通过血脑屏障的新型小分子，它们可以结合到Aβ，通过抑制其聚集来减小其对神经元的伤害，起到保护人脑神经细胞的效果。最近我们发现了一个低神经毒性、能穿透血脑屏障、可抑制Aβ聚集、保护神经元免受Aβ毒性伤害的小分子SLOH，它可以作为潜在的神经保护剂和AD 治疗药物。我们将以它为先导化合物开发一系列小分子，采用AD 转基因模型小鼠和动物实验，研究它们对Aβ聚集沉积从而预防或改善认知功能障碍，其结果将成为开发有效候选药物、用于更好地预防和缓解AD 的重要依据。

据估计，2015年全球有4700多万人患有老年痴呆症（AD），预计到2050年，患者人数将增至1.35亿。尽管在这个问题上已经付出了巨大的努力，但AD仍然是生物医学领域一个亟待解决的难题。目前，AD尚无有效的治疗方法，研究表明β-淀粉样蛋白（Aβ）在AD的发生发展中起着关键作用，β-淀粉样蛋白在AD的发生发展过程中会自我聚集并对大脑产生损伤。为了解决这个问题，新型的脑渗透性小分子抑制剂可以与Aβ肽结合并抑制其聚集，以尽量减少相关的神经损伤效应，从而提供一种治疗方案。我们发现了一种新型的无神经毒性咔唑花菁素类化合物，它能抑制Aβ自聚形成神经毒性形式起到对神经细胞的保护作用，对抗Aβ诱导的毒性，并能穿透血脑屏障。.在本项目中，我们选择了多功能花青素类化合物用于转基因(Tg) AD小鼠模型认知改善的体内疗效研究。值得注意的是，这些花青素（例如SLM和SLOH）除了能用于体内和离体实时检测和监测Aβ含量的灵敏荧光探针外，还可以显著改善年轻三联转基因AD小鼠的空间学习和记忆等认知功能。它们还表现出可以显著降低AD小鼠脑内寡聚体Aβ含量以及降低t-tau和p-tau蛋白水平的能力，这归因于信号蛋白表达水平所揭示的自噬通量的激活。此外，这些花青素可以通过调节Ca2+/CaMKII/CREB信号通路来减轻体内外突触缺陷。这些结果有力地表明，基于卡唑基团为基础的花青素在治疗早发性AD方面具有很高的治疗和预防潜力。