注意缺陷多动障碍从基因到临床表型的路径分析

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most popular cognitive and behavioral disease in childhood. It is a polygenic inheritance disease with heritability between 70% and 90%. Among etiological factors, dopaminergic dysfunctions play very important role. D4 receptor gene (DRD4) and dopamine transporter gene (DAT1) are considered as the most possible predisposing candidate genes. Directly influenced by genetic effects, endophenotype is a potential quantitative trait which is related to behavioral symptoms, carries genetic loads and is a intermediate component located beween genes and clinical phenotypes.Response inhibition and working memory are considered as the candidate endophenotypes for ADHD. The spontaneous cerebullar activities in static state are abnormal in chidren with ADHD, which are basic and may lead to cerebullar abnormal activations during accomplishing cognitive tasks. Through the intermediate variable, i.e. endophenotype, this study aims to analysis the relationships among the 48-base pair variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphisms in the DRD4 gene exon 3, 40bp VNTR in the 3'-untranslated region of the DAT1 gene, the cerebullar activities in static state, cognitive funcitons (response inhibition and working memory), and clinical phenotypes by using PCR technique, fMRI iconographic method and psychological tests, and to conduct a path analysis by establishing construct equtiion model to explore the intermediate components from predisposing genes to clinical phenotypes and to interpret the possible pathogenesis in ADHD.

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童最常见的认知行为障碍性疾病之一，为多基因遗传病，遗传度达70-90%。多巴胺能功能障碍在ADHD发病中起重要作用，DRD4及DAT1基因是最可能候选基因。受基因效应直接影响的内表型是与疾病行为症状相关、携带有遗传负荷的数量性状，是从基因到临床表型的中介变量。反应抑制、工作记忆是ADHD候选内表型。ADHD患者存在静息态下脑自发活动的异常,认知任务中脑激活异常更可能源于基础的静息态脑活动异常。本研究借助内表型这一中介变量，采用PCR技术、fMRI影像学方法及神经心理学测试，通过分析ADHD儿童DRD4第3外显子 48bp、DAT1基因3'-未翻译区40bpVNTR多态性与静息态脑活动、认知功能（反应抑制、工作记忆）及与临床表型几者间的关系，尝试以结构方程模型进行路径分析来探讨ADHD从易感基因到临床表型发生过程中的中间环节，从而阐明ADHD的可能发病机。

背景：注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期最常见的神经发育障碍之一，是由遗传与环境因素交互作用所致的复杂性疾病，遗传度高达 60-90%。多巴胺能系统功能障碍在 ADHD 发病中起重要作。SNAP25 （rs3746544）、DRD4启动子区（rs1800955）、5-HTTLPR（rs4795541）、D AT1内含子（rs27048）、rs429699单体型、DRD4及DAT1多态性与ADHD相关。从基因到临床表型存在复杂的未知过程。反应抑制、工作记忆、时间加工是ADHD认知内表型。ADHD 患者存在 静息态下脑自发活动的异常,其在认知任务中的脑激活异常更可能是源于更为基础的静息态下的脑活 动异常。本研究借助内表型这一中介变量，采用 PCR 技术、fMRI 影像学方法及神经心理学测试，通过 分析ADHD儿童 候选 基因、静息态下脑活动（功能连接）、 认知功能（反应抑制、工作记忆）及与临床表型这几者间的关系，尝试通过结构方程模型进行路径分析以探讨ADHD从易感基因到临床表型发生过程中的中间环节，从而阐明 ADHD 的可能发病机制。.主要研究内容：借助内表型（反应抑制、工作记忆、时间加工、脑功能连接）中介变量，分析ADHD可能的候选基因、静息态脑活动、认知功能及临床表型之间的相关关系。.重要结果： 1.ADHD组儿童在反应抑制（反应/不反应任务及Stroop 色-字干扰测验）、工作记忆（木块记忆任务、N-back任务、背数及字母-数字任务）、时间加工（时间产生、时间再生）中的各项监测指标均较对照组儿童差。2. 在ADHD组儿童中，SNAP-25 rs3746544 T纯合子等位基因（更高风险罹患ADHD）者较携带G等位基因者在左侧前扣带皮层及中间额叶皮层表现出减低的长范围及局部功能连接（functional connectivity） 密度。3.在ADHD组儿童SNAP-25 rs3746544 T纯合子等位基因者中，更高水平的局部FCD可预测更好的工作记忆功能；携带G等位基因的ADHD儿童更高水平的长范围FCD可预测更好的工作记忆功能。.关键数据及科学意义：关于ADHD患者SNAP-25 rs3746544不同等位基因携带者由于不同的脑功能连接而表现出不同工作记忆功能尚无报道。这一结果将有助通过脑功能连接内表型以探讨候选基因与ADHD之间潜在的神经机制。