基于骨架迁越和药效团的新型凝血酶抑制剂的设计与合成

Thrombin inhibitors are important drugs for treatment of thrombotic diseases. Dabigatran etexilate is a novel non-peptide direct thrombin inhibitor which possesses many therapeutic advantages such as good efficacy, small bleeding risk, etc. Dabigatran etexilate is a prodrug, its active ingredient is dabigatran. HY-023065 is a new thrombin inhibitors, which derived from dabigatran using a scaffold hopping approach based on analysis of the binding mode between dabigatran and thrombin, by converted benzimidazole skeleton (the core structure of dabigatran) to 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5] imidazo[1,2-a]pyrazine structure, while retaining key pharmacophore amidine and carboxyl group. In this project, firstly, we are about to choose HY-023065 as the lead compound to design two series of derivatives. Secondly, we intend to move the 4-amidine benzyl group in HY-023065 molecule from position 2 to position 1 in order to improve the matching ability between new molecule and thrombin, and design two series of derivatives. We plan to synthesize 65 new small molecule compounds in all. On the basis of a series of pharmacological tests including in vitro thrombin inhibitory activity, in vivo antithrombotic effect, bleeding risk and preliminary pharmacokinetic evaluations, this project, on the one hand, will be expected to get one or two new thrombin inhibitor candidates with strong anticoagulant effect, minimal adverse effects and independent intellectual property rights, on the other hand, this project will expand the structural types and structure-activity relationships of non-peptidic thrombin inhibitors.

凝血酶抑制剂是治疗血栓性疾病的重要药物。达比加群酯是一种新型的非肽类直接凝血酶抑制剂，具有疗效好、出血风险小等优点，它是一种前药，其活性成分是达比加群。HY-023065是本课题组以达比加群为先导物，在分析其与凝血酶结合方式的基础上，利用骨架迁越方法，保留脒基和羧基药效团，将其核心结构苯并咪唑骨架转换为1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架而得到的新型凝血酶抑制剂。本项目首先以HY-023065为先导物，设计两个系列衍生物；其次将HY-023065分子中的4-脒基苄基从2位移至1位以进一步改善与凝血酶的匹配性，并设计两个系列衍生物。本项目共设计合成65个新型小分子化合物，通过体外凝血酶抑制活性、体内抗血栓作用、出血风险和初步药代动力学评价，期望获得1至2个抗血栓功效好、出血风险小、具有自主知识产权的新型抗凝血候选化合物，拓宽非肽类凝血酶抑制剂的结构类型和构效关系。

达比加群酯是一个口服直接凝血酶抑制剂，作为一个双前药，经口服吸收后在体内转化为达比加群。达比加群能够可逆地并且选择性地与凝血酶结合，产生强效持久的抗凝效果。临床上用于非瓣膜病性心房纤维性颤动病人发生脑卒中风险和全身性血栓栓塞的预防治疗。.本项目在分析达比加群与凝血酶结合方式的基础上，采用分子对接和骨架迁越等方法进行目标化合物的设计，首先采用全新的1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪母核替代达比加群分子中的苯并咪唑母核，设计合成了I和II类化合物51个；将I和II类化合物与具有抗血小板聚集作用川芎嗪进行耦合，设计合成了III和IV类化合物14个。在此基础上，将II类化合物中的N-芳基-N-乙氧羰基乙基-甲酰胺部位替换为取代乙氧羰基甲基，设计并合成了V类化合物14个，进一步，将II类化合物的乙氧羰基甲基替换为酰胺基团，设计并合成了VI类化合物13个。所设计合成的 92个目标化合物均未见文献报道。.通过初步的体外凝血酶抑制活性实验、体外凝血酶诱导的血小板聚集抑制活性试验、以及FeCl3致大鼠下腔静脉血栓模型的实验，发现有5个化合物（II-3b、II-10b、III-1、IV-1、IV-4）具有较好的体内抗血栓作用。进一步通过大鼠动静脉旁路血栓模型的实验，发现化合物IV-1和IV-4具有优良的体内抗血栓活性。在此基础上，通过小鼠断尾后出血时间的影响实验、初步的药代动力学实验以及急性毒性试验，发现化合物IV-1具有良好的成药性，可作为防治血栓疾病且具有较小出血副作用的候选药物进行深入的评价。.进行了构效关系分析，为本课题的深入研究提供了有益的参考。.在课题完成过程中，已申请发明专利4个，获得授权专利3个。已发表SCI论文5篇，另有1篇SCI论文正在修改中。