新型AKT抑制剂Maue抑制甲状腺未分化癌增殖和转移的作用机制研究

Anaplastic thyroid cancer (ATC) is the most aggressive thyroid tumor. The effects of surgery, traditional radiotherapy and chemotherapy are limited. Targeted drug treatment is considered to be one of the most promising treatments for ATC. The PI3K/AKT signaling pathway, wihch provides effective targets, plays an important role in the occurrence and development of ATC. AKT is a key protein molecule. As a novel AKT inhibitor, Maue can effectively inhibit the proliferation of a variety of malignant tumor cells. Our previous study has demonstrated that Maue could not only inhibit proliferation by promoting cycle arrest and apoptosis, but also inhibit metastasis and invasion of ATC cells. Maue could still inhibit the growth of ATC cells in vivo. Therefore, this project is designed to investigate the detailed mechanism of inhibition action of Maue for ATC cells. Subcutaneous ATC model, metastatic ATC model and orthotopic ATC model are also constructed to investigate the inhibition action of Maue for ATC in vivo. The project can lay a strong foundation for the effective treatment for ATC, deepen the understanding to the pathology of ATC and provide theoretical basis for the development of ATC targeted durg with independent intellectual property right.

甲状腺未分化癌（ATC）是恶性程度最高的甲状腺肿瘤。手术和传统放化疗对ATC的治疗效果不佳。靶向药物治疗被认为是ATC最有前景的治疗方式之一。PI3K/AKT信号通路在ATC的发生发展过程中起重要作用，为ATC的治疗提供了有效的分子靶点。AKT是该信号通路的一个关键蛋白分子。作为一种新型AKT抑制剂，Maue能有效抑制多种肿瘤细胞增殖。前期研究显示Maue不仅能通过诱导ATC细胞周期阻滞和凋亡抑制细胞增殖，还能有效抑制细胞转移和侵袭，在体内也能抑制ATC肿瘤生长，表现出良好的抗肿瘤作用。因此，本项目对Maue抑制ATC细胞增殖和转移的作用机制进行详细研究，并通过建立ATC皮下肿瘤模型、转移模型和原位模型在体考察Maue对ATC肿瘤生长和转移的抑制作用。通过本研究将为ATC的有效治疗奠定基础，加深对ATC病理学理解，为开发具有自主知识产权的ATC靶向药物提供理论依据。

甲状腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma，ATC）是恶性程度最高的甲状腺肿瘤，侵袭性最强的实体肿瘤之一。临床上ATC病情进展快，确诊时多数肿瘤伴有广泛局部浸润和远处转移。由于目前手术和传统的放化疗对ATC治疗效果不佳，ATC患者的中位生存期只有4-6个月，并且其死亡率高达100%，因此，寻找有效的治疗方法对于改善ATC预后至关重要。靶向药物治疗被认为是ATC最有前景的治疗方式之一。通过对ATC肿瘤致病机理的研究发现PI3K/AKT信号通路在ATC的发生发展过程中起重要作用，为ATC的治疗提供了有效的分子靶点。AKT是该信号通路的一个关键蛋白分子。本项目“新型AKT抑制剂Maue抑制甲状腺未分化癌增殖和转移的作用机制研究”对来源于天然的小分子AKT抑制剂Maue抑制ATC肿瘤生长和转移的药效和作用机制进行详细研究，为ATC的有效治疗奠定基础，加深对ATC病理学理解，为开发具有自主知识产权的ATC靶向药物提供理论依据。项目的主要研究内容包括：1.对Maue抑制ATC细胞增殖和转移的作用机制进行详细研究，2.通过建立体内肿瘤模型考察Maue对ATC肿瘤生长和转移的药效。综上，课题完成了以下内容：1. Maue通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡抑制ATC细胞的增殖，详细的分子机制包括Maue通过抑制CDK1激酶活性诱导ATC细胞G2/M期阻滞，通过线粒体凋亡通路诱导ATC细胞凋亡；2. Maue剂量抑制ATC细胞的转移和侵袭，其具体的分子机制包括：Maue通过抑制RhoGTPase信号通路破坏ATC细胞骨架形成和功能，抑制ATC细胞内新生血管蛋白的表达，诱导了ATC细胞自噬；3. 动物实验结果表明Maue在体内不仅表现出良好的抗肿瘤作用-抑制肿瘤的生长和转移，还能够延长荷瘤小鼠的生存时间。本项目共发表基金标注的文章8篇，其中SCI7篇，中文1篇。