Parkin 介导的线粒体自噬在心肌肥大中的作用机制研究

Cardiovascular diseases remain top major killers worldwide. Prevention and treatment of cardiovascular disease is urgently needed to be addressed. Cardiomyocytes hypertrophy is a symbolic morphologic change during cardiopathology process, which is a dangerous lethal factor. Mycardial hypertrophy has been paid attention to for a long time, but the underlying mechanisms have not been clarified. It was reported that mitophagy is involved deeply in cardiovascular diseases. Parkin, a mitophagy regulator, participates in cardiac physiology and pathology regulation. However, whether Parkin participates in regulating myocardial hypertrophy has been unknown so far. Thus, this project aims at exploring the function of Parkin-mediated mitophagy in myocardial hypertrophy and includes following research contents: ①To study the function of Parkin in cardiomyocytes hypertrophy;②To explore whether Parkin-regulated hypertrophy is related to mitophagy;③To elucidate whether Foxo3a participate in myocardial hypertrophy through targeting Parkin-mediated mitophagy;④To study the function of Parkin in myocardial hypertrophgy and mitophagy in parkin transgenic mice. We have already obtained some critical experimental data. Overexpression of Parkin promoted autophagy and suppressed AngII-induced myocardial hypertrophy. The transcription factor Foxo3a which functioned as a hypertrophy inhibitor promoted the expression of Parkin in the AngII-induced cardiac hypertrophy signal pathway. This study will help people to understand the mechanisms of myocardial hypertrophy and provide evidences to prevention and treatment of myocardial hypertrophy, showing important practical significance.

心血管疾病是威胁人类生命健康的头号杀手，预防和治疗心血管疾病已成为亟待解决的重大科学问题。心肌肥大是心脏发生临床病变的一个里程碑式心肌形态变化，是导致心脏猝死的一个危险因素。心肌肥大长期受人们关注，但其分子机理尚未被完全了解。文献报道线粒体自噬与心血管疾病发生发展密切相关。Parkin是调控线粒体自噬的重要分子，参与了心脏生理病理过程的调控，然而Parkin是否调控心肌肥大尚未见报道。据此，本项目拟探讨Parkin介导的线粒体自噬在心肌肥大中的作用机制。内容包括：①Parkin在心肌细胞肥大中的调控作用；②Parkin调控的心肌肥大是否与线粒体自噬相关；③Foxo3a是否通过靶向Parkin调控线粒体自噬进而调控心肌肥大；④Parkin转基因小鼠中研究其在心肌肥大和线粒体自噬中的作用。本项目已取得重要前期结果，过表达Parkin上调了心肌细胞自噬水平同时抑制了AngII 诱导的心肌肥大。在AngII诱导心肌肥大信号通路中，过表达肥大抑制分子转录因子Foxo3a促进了Parkin的表达。本项目的完成有助于人们深入理解心肌肥大致病机制，为心脏疾病的防治提供依据，具有重要的理论和实践意义。

心血管疾病严重危害人类生命健康，预防和治疗心血管疾病已成为亟待解决的重大科学问题。心肌肥大和程序性坏死是许多心脏疾病如心肌梗死和心力衰竭的危险因素和促进因素，但其分子机理尤其涉及线粒体的死亡途径尚未阐明。Parkin是调控线粒体网络的重要分子，参与了心脏生理病理过程的调控，然而Parkin是否调控心肌肥大和心肌程序性坏死尚未见报道。. 据此，本项目开展了“Parkin介导的线粒体自噬在心肌肥大中的作用机制研究”和“Parkin在心肌程序性坏死和心脏缺血再灌注损伤中的作用机制研究”两部分工作。研究内容：工作一，在细胞水平和动物水平研究Parkin在心肌肥大中的作用；Parkin调控的心肌肥大是否与线粒体自噬相关；Foxo3a是否与Parkin相互作用，进而与Parkin组成线粒体自噬和心肌肥大的调控轴。工作二，在细胞水平和动物水平研究Parkin在心肌程序性坏死中的作用；在坏死过程中Parkin是否调控CypD的泛素化修饰；Parkin是否通过靶向CypD进而抑制心肌细胞程序性坏死。 . 本项目取得的重要结果：工作一，我们在动物水平和细胞水平同时证实了Parkin具有抵抗心肌肥大、促进线粒体自噬、保护心脏的功能。Parkin通过介导线粒体自噬过程进而发挥了抑制心肌肥大的功能。Foxo3a抑制了Ang II诱导的心肌肥大，破坏了Ang II对细胞自噬水平的抑制作用，而这一作用是依赖Foxo3a加强Parkin的转录表达来实现的。Foxo3a与Parkin组成了心肌细胞自噬和肥大的调控轴。工作二，我们阐明了定位于线粒体基质中的Parkin通过抑制心肌细胞坏死进而抵抗氧化应激诱导的心肌损伤和缺血性心肌损伤，发挥心脏保护的作用。Parkin抵抗坏死的主要机制是通过泛素化修饰CypD蛋白，从而抑制线粒体通透性转换孔mPTP的开放。.我们的工作阐明了Foxo3a/Parkin/线粒体自噬组成的新的心肌肥大调控模型以及Parkin/CypD/mPTP组成的新的心肌坏死的调控模型，有助于人们了解心脏疾病的发生机制，有利于发现新的调控分子和相关信号通路，丰富对Parkin在心脏病理过程中的功能角色的认识，同时为心肌肥大、心肌梗死、心衰等心脏病的诊断和治疗提供潜在的靶点和策略，具有重要的科学价值和潜在临床意义。